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Die Prävalenz der PKU zeigt erhebliche geographische Unterschiede. In Europa wird sie auf 1:10.000 Lebendgeburten geschätzt, mit größeren Häufigkeiten in einigen Ländern (Irland, Italien). In der Türkei ist die Prävalenz mit 1:4.000 Lebendgeburten besonders hoch. Viel seltener ist die PKU in finnischen, afrikanischen und japanischen Populationen.

Ohne Neugeborenen-Screening und sofortigem Therapiebeginn entwickeln sich innerhalb weniger Monate nach Geburt die Symptome, deren Schweregrad von sehr mild bis schwer reicht. Zu ihnen gehören eine graduelle Entwicklungsverzögerung, verlangsamtes Wachstum, Mikrozephalie, Krämpfe, Tremor, Ekzeme, Erbrechen und muffiger Geruch. Unbehandelte Patienten entwickeln in der Folge intellektuelle Behinderung, Verhaltensstörungen (Hyperaktivität) und motorische Störungen. Die Patienten haben oft als Folge eines Tyrosinmangels helle Haare. Die häufigste Form der Krankheit ist als klassische Phenylketonurie (s. dort) bekannt und durch schwere Symptome gekennzeichnet. Eine milde Form wurde beschrieben (milde PKU; s. dort). Noch mildere Formen sind als milde Hyperphenylalaninämie (milde HPA oder nicht-PKU HPA; s. dort) bekannt. Eine Untergruppe der Patienten mit milderen Phänotypen spricht auf Tetrahydrobiopterin (BH4), dem Kofaktor der Phenylalanin-Hydroxylase an (BH4-responsive HPA; s. dort).

Die PKU wird durch einen weiten Bereich von Mutationen im Phenylalanin-Hydroxylase-Gen (PAH<7I>; 12q22-q24.2) verursacht. Nicht-PAH-Mutationen verursachen eine als Hyperphenylalaninämie durch BH4-Mangel (s. dort) bezeichnete Krankheit. Die Häufigkeit ursächlicher Mutationen ist in verschiedenen ethnischen Gruppen unterschiedlich. Niedrige oder fehlende Aktivität der Phenylalanin-Hydroxylase mit der hierdurch bedingten toxischen Anhäufung von Phenylalanin im Blut und im Gehirn liegt den klinischen Symptomen zugrunde.

Gewöhnlich wird die Krankheit im Rahmen des Neugeborenen-Screenings diagnostiziert.

Die PKU muss vom BH4-Mangel unterschieden werden.

Die PKU wird autosomal-rezessiv vererbt. Den betroffenen Familien soll eine genetische Beratung angeboten werden.

Wichtigste Grundlage der Behandlung behandlungsbedürftiger Formen ist die phenylalaninarme Diät zusammen mit einem Aminosäurengemisch. Als Erhaltungs-Blutspiegel werden für Neugeborene 120-360 Mikromol/L empfohlen, für ältere Patienten ist eine Behandlung bei Blutspiegeln oberhalb 600 Mikromol/L essentiell. Es besteht jedoch kein Konsens über den Phenylalanin-Spiegel, oberhalb dessen eine Behandlung beginnen sollte. Die Empfehlungen hierfür sind von Land zu Land verschieden.

Die Prognose ist, abhängig von der jeweiligen Form, unterschiedlich.