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Zusammenfassung

Für diese Krankheit ist ein aktuellere Kurzbeschreibung in der englischen Version verfügbar

Die Niemann-Pick-Krankheit Typ C (sie unterscheidet sich vollständig von den Typen A und B) ist eine komplexe lysosomale Lipidose mit Hepatosplenomegalie und progredienter neurologischer Beteiligung. Die Prävalenz bei Geburt wird auf etwa 1:130.000 geschätzt. Die klinische Symptomatik ist außerordentlich heterogen, die Symptome beginnen zwischen der Perinatalperiode und einem Alter von 50 oder mehr Jahren. Selten wurden auch Fälle mit Hydrops fetalis beschrieben. In 40% der Fälle ist die Neugeborenenperiode geprägt durch Hepatosplenomegalie mit verlängertem cholestatischem Ikterus, der in der Regel spontan abklingt, aber auch bis zu einem rasch finalen Leberversagen fortschreiten kann. Sehr häufig fallen die betroffenen Kinder erstmals durch eine Hepato- und/oder Splenomegalie auf, die für unterschiedlich lange Zeit das einzige Symptom bleibt, bis die neurologischen Zeichen einsetzen. Das Alter beim Auftreten dieser Symptome und ihre weitere Entwicklung bestimmen den Schweregrad der Erkrankung. Bei der schweren infantilen Form (20% der Fälle) treten die neurologischen Symptome vor dem 2. Lebensjahr auf, mit verzögerten Meilensteinen der Entwicklung und Muskelhypotonie, gefolgt von Pyramidenzeichen. Bei den anderen, sehr viel häufigeren Formen sind typische neurologische Zeichen zerebelläre Ataxie und Dysarthrie (sehr häufig), Kataplexie (20%), vertikale supranukleäre Ophthalmoplegie (fast regelmäßig), Krampfanfälle (relativ häufig) und oft eine progrediente Demenz, mit Beginn zwischen 3 und 15 Jahren (spät-infantile oder juvenile Formen, 60-70% der Fälle) oder später (adulte Formen, 10% der Fälle, mit größerer Häufigkeit psychiatrischer Störungen). Der weitere Verlauf ist gekennzeichnet durch Verschlechterung der neurologischen Symptome, durch das Auftreten einer progredienten Dysphagie, die schließlich eine Gastrostomie erfordern kann, häufig sind Pyramidenzeichen. In 10-15% fehlt eine Hepatosplenomegalie, und sehr wenige Erwachsene haben nur eine isolierte Splenomegalie. Die Vererbung ist autosomal-rezessiv. In 95% der Familien ist das NPC1-Gen (18q11, 57 Kb, 25 Exons) mutiert. Unter den mehr als 230 Mutationen sind am häufigsten I1061T (20% der Allele) und P1007A ('varianter' Phänotyp). Die Mutation G992W ist typisch für den Nova-Scotia-Typ (früher als Typ D bezeichnet). Das NPC2-Gen (14q24.3, 13,5 Kb, 5 Exons) ist nur in wenigen Familien (bisher 22) beteiligt. Die NPC1- und NPC2-Proteine scheinen gemeinsam an einem endolysosomalen System für den intrazellulären Transport des Cholesterins beteiligt zu sein, die genaue Funktion ist aber noch nicht geklärt. Unabhängig vom beteiligten Gen ist der LDL-vermittelte intrazelluläre Transport des exogenen Cholesterins gestört. In den Lysosomen wird nicht-verestertes Cholesterin gespeichert, die Induktion der Cholesterin-Homöostase ist verzögert. Die Diagnose wird durch den Nachweis dieser Anomalien in kultivierten Fibroblasten (zytochemischer 'Filipin-Test') gesichert. Das Ausmaß des biochemischen Defektes variiert zwischen 'klassischem Phänotyp' mit stark eingeschränkter Veresterung (85% der Fälle) und 'Varianten' mit leichter Veränderung (15% der Fälle). Zwischen Klinik und Biochemie besteht kein enger Zusammenhang. Die vorgeburtliche Diagnose wird leichter durch Mutationsanalyse erreicht, aber auch zellbiologische Verfahren können (ausser bei 'varianten' Formen) Anwendung finden. Bis heute gibt es keine spezifische Therapie. Cholesterin-Senker wurden versucht, hatten aber keine Auswirkung auf die Neurologie. Vielversprechende Resultate wurden im Tiermodell (Katze, Maus) mit Inhibitoren der Glykolipid-Synthese erzielt. Derzeit laufen klinische Studien mit diesen Substanzen. Die Prognose hängt vom Alter bei Beginn der neurologischen Symptome ab und ist schwerwiegender bei frühem Beginn.

Gutachter:  Dr Marie-Thérèse VANIER - Letzte Aktualisierung: November 2006