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La prevalencia se estima en 1 en 200.000.

Las características clínicas son similares a las descritas en el hiperinsulinismo aislado congénito (consulte este término), pero las manifestaciones son más leves y el diagnóstico se retrasa hasta la lactancia tardía. La hipoglucemia está provocada por el ayuno o una comida rica en proteínas (hipoglucemia sensible a la leucina) y se controla fácilmente con diazóxido. También se observa hiperamonemia asintomática y persistente (alrededor de 3 a 5 veces el rango normal). Los niños con HIHA con frecuencia presentan convulsiones (generalmente atípicas o ausencias) y dificultades de aprendizaje. Las anomalías neurológicas parecen no estar relacionadas con la hipoglucemia.

La glutamato deshidrogenasa (GDH) es una enzima de la matriz mitocondrial que cataliza la desaminación oxidativa del glutamato, produciendo alfa-cetoglutarato y un derivado de amoníaco. La producción de alfa-cetoglutarato conduce a un aumento del ATP intracelular, causando el cierre de los canales de potasio sensibles al ATP (SUR1/Kir6.2). Esto a su vez produce una afluencia de iones de calcio y la despolarización celular consiguiente desencadena la secreción de insulina por parte de las células beta pancreáticas. La GDH se encuentra bajo un complejo control regulador de la activación alostérica de la leucina e inhibición de la GTP. Las mutaciones de cambio de sentido en el gen GLUD1 (10q23.3) que codifica para GDH es dominante e incrementa la actividad de la enzima al reducir su sensibilidad a la inhibición alostérica por el trifosfato de guanosina (GTP). El papel de la hiperamonemia es desconocido; podría ser resultado de la expresión renal de formas alteradas de GDH.

La mayoría de las mutaciones activadoras del gen GLUD1 son de novo, pero las formas familiares que se han descrito son dominantes. Dentro de las mismas familias se observa una varianza y variabilidad clínica incompletas.