Portal de información de enfermedades raras y medicamentos huérfanos

La prevalencia estimada del síndrome de Fraser (SF) en Europa es de 1/500.000 nacimientos, afectando a ambos sexos por igual.

El SF se caracteriza, típicamente, por anomalías oculares (criptoftalmia uni- o bilateral, microftalmia/anoftalmia), del tracto urinario (agenesia renal, atresia/hipoplasia vesical) y genitales (genitales ambiguos, criptorquidia, infradesarrollo genital masculino). La sindactilia cutánea afecta tanto a las manos como a los pies. Los pacientes también pueden presentar anomalías craneofaciales (orejas displásicas, nariz bífida, labio leporino/paladar hendido, microglosia), respiratorias (estenosis/hipoplasia laríngea), cardíacas (comunicación interauricular y ventricular), del tracto digestivo (agenesia/imperforación anal, hernia diafragmática, obstrucción del intestino grueso) y esqueléticas (malformaciones craneales/espinales, pie zambo). En caso de manifestaciones graves, la enfermedad puede ser letal para el feto, mientras que las principales causas de muerte prematura después del nacimiento incluyen las anomalías laríngeas y/o renales.

El SF es un trastorno genéticamente heterogéneo, causado por mutaciones de los genes FRAS1 (4q21.21), FREM2 (13q13.3) y GRIP1 (12q14.3), que codifican proteínas de la matriz extracelular esenciales para la adhesión entre la membrana basal de la epidermis y el tejido conectivo de la capa dérmica en el desarrollo embrionario. Se sugiere que las mutaciones de estos genes son responsables de un fallo del mecanismo de apoptosis.

El diagnóstico del SF se basa en los hallazgos clínicos, en pruebas de imagen y en pruebas genéticas de detección de las mutaciones causales. En caso de genitales ambiguos, puede ser necesario el estudio del cariotipo y de pruebas de imagen del tracto urogenital. El diagnóstico del SF se basa en seis criterios principales (sindactilia, espectro de criptoftalmia, anomalías del tracto urinario, genitales ambiguos, anomalías laríngeas y traqueales y antecedentes familiares positivos) y en cinco criterios menores (defectos anorrectales, orejas displásicas, defectos de la osificación craneal, anomalías umbilicales y nasales). El diagnóstico se confirma en presencia de tres criterios diagnósticos principales, dos mayores y dos menores, o uno mayor y tres menores.

El diagnóstico diferencial incluye el síndrome de abléfaron-macrostomía, la displasia fronto-facio-nasal, el síndrome similar a Fraser, el síndrome de Meckel y la microftalmia sindrómica causada por mutaciones en heterocigosis del gen SOX2. También se debe considerar la displasia frontonasal y la criptoftalmia aislada.

El diagnóstico genético preimplantacional o prenatal es posible si se han identificado mutaciones patogénicas responsables de la enfermedad en la familia. La ecografía prenatal puede detectar poli- u oligohidramnios, criptoftalmia, pulmones ecogénicos, agenesia o anomalías renales.

El SF es una enfermedad autosómica recesiva. Se debe ofrecer consejo genético a las parejas de riesgo (ambos progenitores son portadores de una mutación causal de la enfermedad) informándoles que existe un riesgo del 25% de tener un hijo afecto en cada embarazo.

El tratamiento del SF es sintomático y requiere un equipo multidisciplinar (incluyendo cirujanos, otorrinolaringólogos, nefrólogos y oftalmólogos, así como otros especialistas). En caso de distrés respiratorio, se deberá realizar una intervención quirúrgica de emergencia. Los pacientes también pueden necesitar cirugía correctiva oculoplástica/ corneal, ótica, digital o genital. En caso de dificultades de alimentación, se puede utilizar una sonda nasogástrica o gastrostomía, junto con fisioterapia para eliminar las secreciones nasales y orales. Puede ser necesario administrar un tratamiento sintomático de la enfermedad renal crónica. Otros tratamientos pueden incluir el uso de audífonos, ayudas visuales, fisioterapia y terapia psicomotriz/ocupacional y logopedia. Se debe prestar apoyo psicológico a los pacientes y sus familiares.

La supervivencia del SF depende de la gravedad de las anomalías asociadas, siendo las malformaciones laríngeas y/o renales las principales causas de mortalidad. La enfermedad puede sospecharse en el período prenatal mediante la detección ecográfica de malformaciones asociadas; los fetos con anomalías graves son mortinatos (alrededor del 25%). No obstante, en el caso de anomalías menos graves, se ha descrito una esperanza de vida normal o prolongada.