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El síndrome GRACILE típico es prevalente en Finlandia, donde presenta una incidencia de alrededor de 1/50.000 nacimientos. También se ha descrito, con una frecuencia muy baja, en Suecia y en el Reino Unido.

La restricción del crecimiento intrauterino aparece temprano durante el embarazo sin signos de hipoxia crónica. Debido al pequeño tamaño fetal, los embarazos suelen interrumpirse unas semanas antes de la fecha prevista (la media es de 38 semanas gestacionales). El neonato es pequeño para la edad gestacional (el peso al nacer es de aproximadamente 1.700 g) y desarrolla una acidosis láctica fulminante (pH medio 7,02; lactato 12,8 mmol/l) en el primer día de vida. En el cribado metabólico, se descubre que la marcada aminoaciduria es debida a una tubulopatía de tipo Fanconi. La sobrecarga de hierro se manifiesta con un aumento de ferritina en plasma y una disminución de los niveles de transferrina, así como por un acúmulo de hierro en el hígado. Otros signos de hepatopatía son: colestasis con esteatosis, fibrosis y cirrosis. No se han descrito rasgos dismórficos. Hasta la fecha, no se han encontrado anomalías cerebrales distintivas; sin embargo, en algunos lactantes, el EEG presenta anomalías, tal vez como resultado de una acidosis metabólica grave. La respuesta auditiva evaluada mediante PEATC es anómala.

El síndrome GRACILE está causado por mutaciones en el gen BCS1L, localizado en el cromosoma 2q35, y que codifica una proteína esencial en el ensamblaje del complejo III en la cadena respiratoria mitocondrial. En los pacientes finlandeses, la enfermedad está causada por una mutación en homocigosis (c.232A>G) que provoca un cambio de aminoácido (serina a glicina en la posición 78) en la proteína BCS1L. Diversas mutaciones descubiertas recientemente en el gen dan lugar a fenotipos variables que van desde una hepatopatía neonatal GRACILE-like y tubulopatía, a aquellos fenotipos que debutan en la infancia con encefalopatía y trastornos psiquiátricos.

El síndrome GRACILE se sospecha en lactantes muy pequeños para la edad gestacional que desarrollan hipoglucemia y acidosis láctica, presentan tubulopatía y niveles elevados de ferritina, y muestran signos de disfunción hepática. La sobrecarga de hierro se manifiesta con un aumento de ferritina en plasma, una disminución de los niveles de transferrina, y un acúmulo de hierro en el hígado. En pacientes de ascendencia finlandesa, el diagnóstico se confirma evaluando el polimorfismo de nucleótido simple (método acreditado en HUS-LAB, Helsinki). En otros pacientes, debe secuenciarse el gen BCS1L en su totalidad. También debería realizarse una respirometría en un laboratorio mitocondrial.

Deben descartarse otras hepatopatías mitocondriales como el síndrome de Pearson. Los trastornos de la oxidación mitocondrial de ácidos grasos y los del ciclo de Krebs pueden mimetizarse también con el síndrome GRACILE.

En familias con un caso previo de síndrome GRACILE o de tubulopatía renal-encefalopatía-insuficiencia hepática, puede investigarse la mutación en BCS1L en el periodo prenatal.

El síndrome GRACILE se hereda de forma autosómica recesiva, por lo que se debe ofrecer consejo genético a los individuos con la mutación causante de la enfermedad y sus familiares, informándoles que existe un 50% de riesgo de transmitir la mutación a la descendencia.

A día de hoy, la enfermedad es incurable y los tratamientos son sintomáticos. Los lactantes precisan de un cuidado intensivo, incluyendo un tratamiento alcalino y suplementos para las pérdidas urinarias. La acidosis láctica solo responde ligeramente al tratamiento.

El pronóstico es potencialmente mortal, ya que la mitad de los lactantes fallece durante los primeros días de vida y la otra mitad no vive después de los 4 meses de edad, principalmente debido al agotamiento de la energía.