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El síndrome GRACILE típico (causado por la mutación en homocigosis c.232A>G en el gen BCS1L) es prevalente en Finlandia, donde presenta una incidencia de alrededor de 1/50.000 nacimientos. También se ha descrito, con una frecuencia muy baja, en Suecia y en el Reino Unido.

La limitación del crecimiento fetal aparece temprano durante el embarazo sin signos de hipoxia crónica. Debido al pequeño tamaño fetal, los embarazos suelen interrumpirse unas semanas antes de la fecha prevista (la media es de 38 semanas gestacionales). El neonato es pequeño para la edad gestacional (el peso al nacer es de aproximadamente 1.700 g) y desarrolla una acidosis láctica fulminante (pH medio 7,02; lactato 12,8 mmol/l) en el primer día de vida. En el examen metabólico, se descubre que la marcada aminoaciduria es debida a una tubulopatía de tipo Fanconi. La sobrecarga de hierro se manifiesta con un aumento de ferritina en plasma y una disminución de los niveles de transferrina, y una acumulación de hierro en el hígado. Otros signos de hepatopatía son: colestasis con esteatosis, fibrosis y cirrosis. No se han detectado rasgos dismórficos. Hasta la fecha, la única anomalía neurológica descrita es una respuesta auditiva anormal.

El síndrome GRACILE está causado por mutaciones en el gen BCS1L, localizado en el cromosoma 2q35, y que codifica una proteína esencial en el ensamblaje del complejo III en la cadena respiratoria mitocondrial. En los pacientes finlandeses, la enfermedad está causada por una mutación en homocigosis (c.232A>G) que provoca un cambio de aminoácido (serina a glicina en la posición 78) en la proteína BCS1L. Diversas mutaciones descubiertas recientemente en el gen causan fenotipos variables que van desde una hepatopatía neonatal GRACILE-like y tubulopatía, a aquellos fenotipos que aparecen en la infancia con encefalopatía y trastornos psiquiátricos (que pueden observarse en la tubulopatía renal - encefalopatía - insuficiencia hepática; ver término), así como el fenotipo más leve, observado en el síndrome de Björnstad (ver término).

El síndrome GRACILE se sospecha cuando un bebé es muy pequeño para la edad gestacional, desarrolla hipoglucemia y acidosis láctica, presenta tubulopatía y niveles elevados de ferritina, y muestra signos de disfunción hepática. La sobrecarga de hierro se manifiesta con un aumento de ferritina en plasma y disminución de los niveles de transferrina, y acumulación de hierro en el hígado. En pacientes con orígenes finlandeses, el diagnóstico se confirma evaluando el polimorfismo de nucleótido simple. En otros pacientes, debe secuenciarse el gen BCS1L en su totalidad. Debe realizarse una respirometría en un laboratorio mitocondrial.

Deben descartarse otras hepatopatías mitocondriales como el síndrome de Pearson (ver término). Los trastornos de la oxidación mitocondrial de ácidos grasos y los del ciclo de Krebs (ver términos) pueden mimetizarse también son el síndrome GRACILE.

En familias con un caso previo de síndrome GRACILE o de tubulopatía renal - encefalopatía - insuficiencia hepática, puede investigarse la mutación en BCS1L en el periodo prenatal.

El síndrome GRACILE sigue un patrón de herencia autosómico recesivo por lo que debe ofrecerse consejo genético a las familias afectadas.

La enfermedad es incurable y los tratamientos son sintomáticos. Los bebés precisan de un cuidado intensivo, incluyendo un tratamiento alcalino y suplementos para las pérdidas urinarias. La acidosis láctica responde solo ligeramente al tratamiento.

El pronóstico es pobre: la mitad de los bebés mueren en los primeros días de vida y la otra mitad no vive más allá de los 4 meses, principalmente debido a la pérdida progresiva de energía.