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La prevalencia del síndrome es desconocida, aunque el tipo Dunnigan (LFP2) es la forma más común. La LFP, tipo Kobberling (LFP1) no está claramente definida, pudiendo incluir diferentes subtipos etiológicos. La LFP causada por una mutación en el gen PPARG (LFP3) ha sido descrita aproximadamente en veinte familias, mientras que la LFP por mutaciones en PLIN1 (FPLD4) se ha descrito en 4 familias hasta la fecha. La LFP debida a mutaciones en CIDEC (FPLD5) ha sido diagnosticada en un único caso y, por último, la LFP por mutaciones en LIPE (FPLD 6) en dos familias. Además, se ha detectado una mutación en heterocigosis en el gen AKT2 en una familia con diabetes resistente a la insulina y lipodistrofia parcial.

La LFP es un grupo clínico y genéticamente heterogéneo de trastornos poco frecuentes. La presentación más común y mejor descrita (LFP2) se caracteriza por el inicio de lipodistrofia durante o alrededor de la pubertad, asociada a pérdida localizada de tejido adiposo subcutáneo en extremidades, nalgas y tronco, seguida por un acúmulo progresivo de grasa en la cara, cuello y regiones axilares, otorgando a los afectados una apariencia cushingoide. También se observa un aumento de volumen y masa de músculo esquelético, así como venas prominentes (debido a la lipoatrofia) en las extremidades. Las complicaciones metabólicas aparecen progresivamente en la adolescencia o en la edad adulta e incluyen resistencia a la insulina, diabetes, esteatosis hepática, acantosis nigricans, presión arterial alta y aterosclerosis precoz con un incremento del riesgo de enfermedad coronaria. Algunas mujeres pueden mostrar síntomas del síndrome de ovario poliquístico, tales como hirsutismo, oligomenorrea, ovarios poliquísticos e infertilidad. Los afectados presentan típicamente predisposición a enfermedades cardiovasculares tempranas. Otros hallazgos adicionales pueden incluir complicaciones de la diabetes, pancreatitis aguda recurrente y esteatohepatitis hepática o cirrosis. Otras formas del síndrome están asociadas a complicaciones metabólicas similares, pero la lipoatrofia está localizada mayoritariamente en las extremidades, con una grasa troncal normal o incrementada. La LFP3 se asocia, frecuentemente, a grave hipertensión.

La LFP2, la forma más común de LFP, está causada por una mutación en el gen LMNA (1q22) que codifica la lámina nuclear tipo A de filamentos intermedios. Otras mutaciones en este gen pueden causar lipodistrofias atípicas asociadas con mayor frecuencia a otras laminopatías (distrofias musculares y/o cardíacas, envejecimiento acelerado) tales como la laminopatía lipodistrófica grave semi-autosómica dominante. Otros genes asociados al síndrome con variantes genéticas menos frecuentes incluyen PPARG (3p25) (LFP3), AKT2 (19q13.1-q13.2), PLIN1 (15q26) (LFP4), CIDEC (3p25) (LFP5) y LIPE (19q13.1-q13.2) (LFP6). La etiología de LFP1 es desconocida. Muchos pacientes con un fenotipo consistente con este síndrome no presentan mutaciones en estos genes, lo que indica que aún no se han descubierto todos los genes causantes de la enfermedad.

Dependiendo de la mutación causal implicada, la enfermedad se hereda siguiendo un patrón autosómico dominante o recesivo. El asesoramiento genético es posible en familias con una mutación conocida.