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La prevalencia es desconocida. Sin embargo, en base a estudios de ampliación genómica, se ha estimado en 1 de cada 500 individuos con un trastorno del neurodesarrollo, aproximadamente.

Los pacientes con el síndrome de Kleefstra (KS) tienen un aspecto facial característico, incluyendo braqui-microcefalia, hipoplasia de media facies, cejas con forma inusual, sinofria, labio superior en arco de cupido, labio inferior completamente evertido, lengua protuberante y prognatismo. Con la edad, los rasgos faciales se vuelven más toscos. También se observa anomalías dentales, como la retención de la dentición primaria. El peso al nacer es normal, pero el 50% de los niños acaba experimentando obesidad. La hipotonía infantil provoca un retraso motor, aunque los pacientes suelen lograr la deambulación independiente a los 2 ó 3 años de edad. La mayoría presenta una discapacidad intelectual de moderada a grave, con retraso del lenguaje expresivo y un escaso desarrollo del habla (la comunicación no verbal es posible). Otras características descritas son las malformaciones cardíacas congénitas (comunicación interauricular, defecto del tabique ventricular, válvula aórtica bicúspide, estenosis valvular pulmonar), defectos genitales en los varones (hipospadias, criptorquidia, micropene), defectos renales (hidronefrosis, insuficiencia renal crónica, quistes renales, reflujo vesicoureteral), epilepsia, infecciones recurrentes, estreñimiento grave y problemas auditivos. En la adolescencia/ edad adulta pueden aparecer trastornos de conducta (arrebatos agresivos/ emocionales, trastorno de déficit de atención, automutilación y trastornos graves del sueño), que suelen coincidir con la regresión. En algunos niños puede observarse un comportamiento de tipo autista más precozmente.

La mayoría de las características clínicas del SK puede atribuirse a la pérdida de función de EHMT1, ya sea por una mutación puntual o por una microdeleción en la región cromosómica 9q34.3, que conduce a la pérdida de todo el gen. Este gen codifica una enzima que modifica la función de las histonas y que resulta esencial para el desarrollo normal. Aunque no existe una correlación clara entre el gen y el fenotipo, los individuos con una variante patogénica intragénica en EHMT1 o una deleción pequeña (<1Mb) de 9q34.3 presentan hallazgos clínicos similares, mientras que el fenotipo de los individuos con una deleción relativamente mayor de 9q34.3 (es decir, = 1Mb) parece ser más grave, con una discapacidad intelectual más pronunciada y más comorbilidades. Las infecciones pulmonares y las dificultades de aspiración, en particular, parecen ser más graves en los individuos con un defecto mayor en 9q34.3. También se ha descrito un fenotipo similar en pacientes con una mutación de pérdida de función en el gen KMT2C (7q36.1).

El diagnóstico del SK viene determinado por la presencia de los rasgos clínicos característicos y las pruebas genéticas. La mayoría de los casos se identifica mediante pruebas genéticas no sesgadas, incluyendo un microarray cromosómico, paneles de genes de discapacidad intelectual y secuenciación del exoma o del genoma completo. Es posible realizar pruebas genéticas específicas.

El diagnóstico diferencial incluye los síndromes de Down, Pitt-Hopkins, Smith-Magenis, Angelman y Rett, y la microdeleción 2q23.1.

El diagnóstico prenatal es posible en los progenitores no afectos de un niño con el SK, especialmente en caso de mosaicismo parental de la variante patogénica o de reordenamientos cromosómicos equilibrados en uno de los progenitores.

La mayoría de los casos descritos se produce de novo, aunque se ha observado una recurrencia familiar. El SK tiene un modo de herencia teórico autosómico dominante, pero la mayoría de los pacientes no tiene descendencia.

El tratamiento requiere de un equipo multidisciplinar especializado en el manejo de pacientes con deficiencias intelectuales. Se recomienda la educación especial y la formación profesional junto con la logopedia, la fisioterapia y la terapia ocupacional y de integración sensorial desde una edad temprana. El tratamiento estándar es necesario para aquellos pacientes con problemas renales, cardíacos y urológicos, así como para la pérdida auditiva. Puede ser necesaria la atención psiquiátrica junto con una terapia de intervención conductual. Se recomienda realizar un cribado cardíaco (para detectar la presencia de arritmias), así como la monitorización intestinal y renal/urológica. El seguimiento médico es de por vida.

El pronóstico del SK es variable, pero en la mayoría de los casos no constituye una enfermedad potencialmente mortal. Se basa principalmente en la incidencia y la gravedad de las comorbilidades que puede presentar el síndrome.