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La prevalencia exacta de la enfermedad es desconocida. Se hace difícil realizar una estimación precisa debido al fenotipo variable de la enfermedad, tanto entre las distintas familias como dentro de una misma familia, así como a los escasos datos disponibles.

El fenotipo clínico del síndrome muestra una gran heterogeneidad tanto con respecto a la presencia de nevos como a la predisposición familiar al melanoma y cáncer de páncreas (principalmente, adenocarcinoma). Con frecuencia la enfermedad debuta en la infancia y adolescencia, aunque puede presentarse en cualquier edad. La presentación clínica suele ser un número elevado de nevos melanocíticos (por lo general, más de 50). La mayoría de estas lesiones son clínicamente típicas, aunque algunas pueden presentar una apariencia atípica (asimétricas, sobrelevadas y/o con diferentes tonos de color pardo, marrón, negro o rojo y, a menudo, de diferentes tamaños) con unas características similares a un melanoma en fases precoces. Suelen localizarse frecuentemente en la espalda, tórax, glúteos, senos y cuero cabelludo. Los melanomas pueden desarrollarse a partir de lunares atípicos o de novo y se ha descrito que, en algunos pacientes, pueden aparecer precozmente en la segunda o tercera décadas de vida. Los individuos con mutaciones en el gen CDNK2A presentan un riesgo de un 90% para desarrollar un melanoma antes de los 80 años y de un 20% para desarrollar cáncer de páncreas antes de los 75 años. Estas mutaciones también se asocian a una edad de inicio más precoz. Otros cánceres que, excepcionalmente, pueden asociarse a este síndrome incluyen el cáncer de mama, esófago y sarcomas.

El síndrome FAMMM se ha asociado a mutaciones en el locus 16p de CDKN2A (9p21), un gen supresor tumoral implicado en la inhibición del ciclo celular. Sin embargo, aproximadamente un 60% de los individuos afectos no presenta mutaciones en el gen CDKN2A.

Los criterios diagnósticos de un síndrome FAMMM son los siguientes: un número total de nevos melanocíticos elevado en el tegumento (por lo general > 50), nevos con determinados patrones histológicos (patrón lentiginoso, atipia nuclear) y melanomas en 1 ó más familiares de primer o segundo grado. Los nevos son valorados para el cribado del melanoma en función de las características ABCDE, por sus siglas en inglés (asimetría, bordes irregulares, coloración irregular, diámetro> 6 mm y evolución o elevación). La dermatoscopia es otro método no invasivo de identificación de melanomas. Las pruebas genéticas moleculares que identifican una mutación CDKN2A confirman el diagnóstico, pero la ausencia de mutaciones en este gen no excluye el diagnóstico del síndrome.

El diagnóstico diferencial incluye los neurofibromas cutáneos y el adenocarcinoma ductal pancreático, así como la neurofibromatosis tipo 1.

Este síndrome se hereda con un patrón autosómico dominante con penetrancia incompleta. Debe ofrecerse un asesoramiento genético a los pacientes y sus familiares.

El cribado del melanoma en la descendencia de los pacientes afectados por este síndrome debe iniciarse a los 10 años de edad e incluir un examen cutáneo completo mediante dermatoscopia. Las exploraciones clínicas de seguimiento o autoexploraciones deberán realizarse cada 6 meses con el fin de monitorizar cualquier cambio en los nevos. En familias con antecedentes de cáncer pancreático o una mutación en el gen CDKN2A, se realizarán seguimientos periódicos mediante tomografía computarizada, resonancia magnética o ecografía endoscópica a partir de los 40 años. El melanoma, el cáncer de páncreas y el resto de cánceres se abordarán siguiendo las pautas de tratamiento estándar correspondientes a cada uno de ellos.

En aquellos pacientes que desarrollan cáncer de páncreas, el pronóstico es malo. El diagnóstico y tratamiento precoz del melanoma suele implicar un mejor pronóstico.