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Mucolipidosis tipo IV
Definición de la enfermedad
Es una enfermedad poco frecuente de almacenamiento lisosomal que se caracteriza clínicamente por un grave retraso global del desarrollo debido a la desmielinización neuronal, una hipotonía que progresa gradualmente hacia la espasticidad durante la infancia, déficit del habla, discapacidad visual progresiva (debido a la opacidad corneal, degeneración de la retina y atrofia óptica), aclorhidria, con aumento de la secreción de gastrina y anemia por deficiencia de hierro, y enfermedad renal que progresa a insuficiencia renal, todo ello en ausencia de rasgos dismórficos.
ORPHA:578
Nivel de clasificación: TrastornoResumen
Epidemiología
La mucolipidosis tipo IV (MLIV) es infrecuente en la población general, siendo más frecuente entre los judíos asquenazíes, entre los que la prevalencia al nacimiento es de 1/40.000.
Descripción clínica
El espectro clínico de la MLIV puede variar de grave a leve. Los pacientes con MLIV suelen presentar una afectación cognitiva grave, anomalías oculares y aclorhidria con anemia ferropénica. La presentación más común es la de un grave retraso global del desarrollo al final del primer año de vida y una afectación visual progresiva durante la primera década de vida, secundaria a las opacidades corneales bilaterales y degeneración de la retina, y que resulta en ceguera en la adolescencia. El desarrollo del lenguaje suele limitarse a la articulación de unas pocas palabras, o ninguna, a un mal uso de las manos, y la mayoría de los pacientes no logra una deambulación independiente. Los déficits neurológicos (dis/anartria, lentitud en la masticación y la deglución, di- o tetraplejia espástica e hipotonía hiperreflexiva) suelen permanecer estáticos durante las tres primeras décadas de vida, pero hasta en un 15% de los pacientes se observa un deterioro neurológico. La neuroimagen suele mostrar hipoplasia del cuerpo calloso, alteraciones de la señal en la sustancia blanca, depósitos de ferritina en el tálamo y los ganglios basales y, posteriormente, atrofia cerebelosa. La insuficiencia renal progresiva se desarrolla en la tercera década de vida. El estrabismo y la deficiencia de hierro están presentes en alrededor del 50% de los pacientes. También puede observarse manifestaciones más leves o afectación desproporcionada de uno de los sistemas de órganos. Todos los pacientes con MLIV presentan aclorhidria constitutiva (asintomática).
Etiología
La MLIV está causada por mutaciones bialélicas en el gen MCOLN1 (19p13.2) que codifica para la proteína mucolipina-1, un canal catiónico no selectivo que se distribuye en las membranas de los endosomas tardíos y lisosomas en todos los tejidos, con máxima expresión en cerebro, riñón, hígado, bazo y corazón. Se desconoce el mecanismo fisiopatológico exacto, pero se plantea la hipótesis de que el flujo anómalo de calcio es probablemente el factor más importante, produciendo una interrupción de la clasificación y/o del transporte de endosomas tardíos/ lisosomas. Dos variantes, c.406-2A>G y 6,4 kb del, representan el 95% de las variantes patogénicas en individuos de ascendencia judía asquenazí.
Métodos diagnósticos
Se sospecha MLIV en individuos con hallazgos clínicos típicos y niveles elevados de gastrina en plasma o inclusiones lisosomales polimórficas en biopsias de piel o de conjuntiva. La identificación de variantes patogénicas bialélicas en MCOLN1 (19p13.2) confirma el diagnóstico. La tinción de células conjuntivales con ácido peryódico de Schiff revela inclusiones amorfas autofluorescentes. Los análisis de mucopolisacáridos, oligosacáridos y de hidrolasa lisosomal plasmática en orina son normales.
Diagnóstico diferencial
La opacidad corneal puede hacer sospechar inicialmente una mucolipidosis y mucopolisacaridosis, pero la MLIV se distingue por la ausencia de dismorfia. El perfil de desarrollo es diferente al de la gangliosidosis GM1.
Diagnóstico prenatal
El diagnóstico prenatal se realiza mediante pruebas moleculares.
Consejo genético
La MLIV se transmite como un rasgo autosómico recesivo. Los progenitores de un niño afecto presentan un riesgo de recurrencia de la enfermedad en la futura descendencia del 25% en cada embarazo.
Manejo y tratamiento
A fecha de hoy, no existe un tratamiento específico, y el manejo es sintomático y está dirigido a las manifestaciones visuales y a los problemas neurológicos (retraso cognitivo, espasticidad y déficit del habla). La fisioterapia, centrada especialmente en la espasticidad y la ataxia, puede mejorar la función motora. Los pacientes con problemas de deglución pueden recibir indicaciones por parte de un logopeda. Los suplementos de hierro se utilizan para tratar la deficiencia de este elemento. La cirugía de cataratas o de estrabismo suele ser necesaria.
Pronóstico
En comparación con otras mucolipidosis (I y II), los pacientes con MLIV tienen una supervivencia más prolongada.
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