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La aciduria 3-hidroxi-3-metilglutárica (HMG) ocurre en todos los grupos étnicos. El trastorno es extremadamente infrecuente en los Estados Unidos, Taiwán y China continental, donde se estima que la incidencia es inferior a 1/1.000.000. Sin embargo, se presenta con mayor frecuencia en Arabia Saudita, Portugal y España. En Portugal, la prevalencia estimada al nacimiento es de 1/125.000 nacidos vivos.

La presentación clínica es heterogénea, variando desde un inicio neonatal grave potencialmente letal hasta una presentación en la edad adulta. La mayoría de los pacientes se tornan sintomáticos durante el primer año de vida (50% en el período neonatal) con episodios de descompensación metabólica desencadenados por períodos de ayuno o infecciones, que pueden resultar en secuelas neurológicas en ausencia de tratamiento. Los neonatos o los lactantes se presentan con acidosis e hipoglucemia; acompañadas de vómitos, deshidratación, hipotonía y letargia. La descompensación aguda está desencadenada por infecciones, vacunas y cambios en la dieta. Los hallazgos típicos de laboratorio incluyen hipoglucemia, acidosis, incremento de la brecha aniónica, hiperamonemia y aumento de las transaminasas. Las complicaciones neurológicas a largo plazo son frecuentes. La mitad de los pacientes muestra un desarrollo cognitivo normal mientras que el resto presenta deterioro psicomotor. El retraso en el desarrollo motor y el habla son frecuentes. Por lo general, la resonancia magnética cerebral revela una anomalía difusa en la intensidad de señal de la sustancia blanca, del tálamo y de los ganglios basales. Otras manifestaciones pueden incluir macrocefalia, miocardiopatía dilatada, arritmias, hepatomegalia y pancreatitis aguda. Los niños suelen presentar buen estado de salud entre los episodios; las crisis agudas posteriores pueden estar precedidas por anorexia, letargia, trastornos de conducta, irritabilidad y debilidad muscular. La hipoglucemia hipocetósica es un rasgo característico de la enfermedad.

La HMG está causada por mutaciones en el gen HMGCL (1p36.11).

El diagnóstico se basa en el perfil de espectrometría de masas en tándem de acilcarnitinas plasmáticas (aumento de C5OH y C6DC) y de los ácidos orgánicos en orina (niveles elevados de los ácidos: 3-hidroxi-3-metilglutárico, 3-hidroxiisovalérico, 3-metilglutacónico y 3-metiglutárico). El diagnóstico puede confirmarse mediante el análisis de las mutaciones.

El diagnóstico diferencial incluye la sepsis, los trastornos de la oxidación de ácidos grasos, las acidurias orgánicas y el síndrome de Reye.

En el tercer trimestre de gestación, los niveles de ácidos orgánicos en el líquido amniótico y el análisis de orina materna pueden indicar HMG. La confirmación del diagnóstico requiere una prueba de cultivos de amniocitos o de vellosidades coriónicas para el estudio molecular.

La 3HMG es un trastorno genético autosómico recesivo. Se debe ofrecer asesoramiento genético a todas las familias.

Los pacientes deben recibir glucosa al 10% por vía intravenosa y un tratamiento de apoyo durante las crisis metabólicas agudas. El tratamiento de mantenimiento requiere una dieta con restricción en proteínas/leucina acompañada de un preparado de aminoácidos sin leucina, un consumo de grasas restringido y una alimentación regular (cada 3-6 horas). A menudo se administra suplementación de carnitina.

El pronóstico es bueno para los pacientes diagnosticados de forma temprana y que sobreviven a la infancia.