Portal de información de enfermedades raras y medicamentos huérfanos

Si bien, la prevalencia exacta del síndrome crónico neurológico, cutáneo y articular del lactante (CINCA) es desconocida, se estima que la prevalencia del espectro completo del SPAC es de 1/360.000 en Francia, siendo el CINCA la forma menos frecuente. En el registro Eurofever, que recoge información sobre más de 250 pacientes con mutaciones en el gen NLRP3, aproximadamente el 25% de los pacientes presentan el fenotipo CINCA más grave.

El inicio de la enfermedad se produce típicamente en las primeras horas/días de vida con una erupción urticariforme, elevación persistente de los reactantes de fase aguda y fiebre intermitente (pudiendo ser de bajo grado o incluso ausente). Los rasgos faciales típicos incluyen frente prominente y nariz en silla de montar. Por lo general, la erupción no es pruriginosa y su distribución varía a lo largo del día, aunque sin alteraciones vasculíticas. Las manifestaciones del sistema nervioso central incluyen meningitis aséptica crónica que, en ausencia de tratamiento, deriva en atrofia cerebral, grave discapacidad intelectual y pérdida auditiva neurosensorial. Los síntomas neurológicos típicos incluyen irritabilidad crónica, cefaleas, náuseas matutinas, vómitos y, en algunas ocasiones, crisis epilépticas. Las manifestaciones oculares pueden incluir conjuntivitis, papiledema, atrofia del nervio óptico y pérdida progresiva de la visión. La artropatía degenerativa precoz afecta con frecuencia a las grandes articulaciones, causando deformidades y contracturas.

Se han descrito mutaciones (por lo general de novo) en el gen NLRP3 (cromosoma 1q44) en la mayoría de los pacientes; sin embargo, del 30 al 35% de los individuos afectados no poseen mutaciones detectables. La mayoría de estos pacientes presenta mosaicismo somático en el gen NLRP3. Este gen desempeña un papel clave en la inmunidad innata, codificando un componente del inflamosoma NLRP3, con mutaciones de ganancia de función, resultando en la sobreproducción de interleucina 1beta (IL-1beta).

El consenso general establece que el cuadro clínico del CINCA es suficiente para el diagnóstico. Los análisis de laboratorio muestran un síndrome inflamatorio inespecífico con anemia, hiperleucocitosis granulocítica, velocidad de sedimentación globular (VSG) elevada y concentraciones elevadas de proteína C reactiva. No se detectan autoanticuerpos ni inmunodeficiencias. La biopsia cutánea muestra dermatosis neutrofílica con infiltración neutrofílica perivascular masiva sin signos de vasculitis. La resonancia magnética cerebral muestra signos evidentes de meningitis con una posible afectación inflamatoria del oído interno. La evaluación oftalmológica puede revelar un papiledema. Las pruebas genéticas suelen detectar mutaciones de novo en el gen NLRP3 aunque no es un requisito diagnóstico. En estos casos se debe investigar el mosaicismo somático en el gen NLRP3.

A menudo se sospecha una enfermedad infecciosa al inicio de la enfermedad. El principal diagnóstico diferencial del CINCA son las enfermedades autoinflamatorias monogénicas o multifactoriales similares, incluyendo la artritis idiopática juvenil de inicio sistémico, el síndrome periódico asociado al receptor 1 del factor de necrosis tumoral y la forma grave de la deficiencia de mevalonato quinasa, el síndrome de CANDLE y los fenotipos más leve asociados a mutaciones del gen NLRP3 (urticaria familiar por frío y síndrome de Muckle-Wells).

El patrón de herencia es autosómico dominante. Los pacientes afectos portadores de una mutación germinal tienen un 50% de probabilidad de transmitir la enfermedad a cada uno de los hijos. En caso de mosaicismo somático, el riesgo depende de la posible presencia de mutaciones somáticas en los órganos reproductores de los padres.

Los enfoques terapéuticos basados en el uso de diversos fármacos antiinflamatorios e inmunosupresores han resultado desfavorables. Los corticoides pueden mejorar parcialmente los síntomas, aunque presentan una elevada toxicidad. El anakinra (un antagonista del receptor de la interleucina-1) y el canakinumab (un anticuerpo monoclonal contra IL-1beta) han demostrado eficacia contra los signos inflamatorios, así como contra la hipertensión intracraneal y la pérdida auditiva.

En ausencia de un tratamiento adecuado y precoz, la calidad de vida suele ser mala. La gravedad del síndrome es amplia y el pronóstico funcional depende del grado de las manifestaciones neurológicas (como la discapacidad intelectual y la pérdida auditiva) y la aparición de retracciones tendinosas.