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Se estima una prevalencia de 1/25.000 entre los caucásicos y la enfermedad afecta por igual a ambos géneros.

Aunque a algunos pacientes se les diagnostica la CVID en la infancia temprana, la enfermedad aparece principalmente entre la segunda y la tercera década de vida. Más del 98% de los pacientes se presentan con infecciones de vías aéreas; la principal complicación es el daño pulmonar crónico, un 57% de pacientes desarrolla bronquiectasias. Alrededor del 25% de los pacientes desarrolla fenómenos autoinmunes; los más comunes son la púrpura trombocitopénica inmune (ITP) y la anemia hemolítica autoinmune (AIHA). Un 40% de pacientes presenta trastornos linfoproliferativos, como una linfadenopatía generalizada y/o esplenomegalia, y existe un riesgo mayor de desarrollar neoplasias malignas gastrointestinales y linfoides, especialmente un linfoma no Hodgkin. Los pacientes con deficiencia de TACI tienen más probabilidades de estar afectados por linfoproliferación y autoinmunidad.

La CVID puede ser debida a un defecto intrínseco de células B (p. ej. deficiencia de CD19 causada por mutaciones en CD19; 16p11.2), a un defecto intrínseco de células T (p. ej. deficiencia de ICOS causada por mutaciones en ICOS; 2q33), a mutaciones en los receptores TNF (como la deficiencia de TACI o de BAFFR, causadas por mutaciones en TNFRSF13B y TNFRSF13C respectivamente; 17p11.2 y 22q13.1 q13.31) o puede no existir un defecto genético. Otros defectos monogénicos incluyen las deficiencias de MSH5, CD81 y CD20.

El diagnóstico debe sospecharse en pacientes con infecciones sinopulmonares recurrentes que exceden la frecuencia específica de la edad, y se basa en la exclusión de otras causas para la hipogammaglobulinemia. El análisis de función linfocitaria, incluyendo análisis de respuestas específicas de anticuerpos tras una vacunación y una inmunofenotipificación de células B y T, refuerzan el diagnóstico e indican subgrupos de CVID. Una ecografía y un TAC abdominal pueden ser necesarios para evaluar complicaciones adicionales como adenopatías en los ganglios linfáticos abdominales, patologías del hígado o del bazo, o granulomas.

El diagnóstico diferencial ha de incluir otras causas de hipogammaglobulinemia como pérdida de inmunoglobulinas por vía intestinal o urinaria, e inmunodeficiencia de células B asociada a neoplasias malignas hematológicas, infecciones virales o secundaria medicamentos.

La mayoría de casos son esporádicos aunque alrededor de un 20% se consideran familiares, con herencia autosómica dominante (80%) o recesiva (20%). La deficiencia de TACI se estima que ocurre en aproximadamente un 10% de los casos; el resto de defectos es muy poco frecuente.

No existe una terapia curativa. El tratamiento es paliativo y se basa en la terapia sustitutiva con inmunoglobulina, administrada por vía intravenosa o subcutánea. Para reducir las secuelas pulmonares a largo plazo puede ser necesario además el uso de antibióticos de forma profiláctica. Los pacientes con bronquiectasias pueden beneficiarse de la fisioterapia pulmonar. Las citopenias requieren un estrecho seguimiento y en ocasiones son de difícil manejo, requiriéndose incluso en algunos casos muy graves una esplenectomía.

Los pacientes con, únicamente, infecciones bacterianas tienen un mejor pronóstico que aquellos con complicaciones adicionales y presentan una esperanza de vida casi normal, especialmente si el diagnóstico y tratamiento se producen poco después de la aparición de los síntomas.