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La prevalencia es desconocida. Hasta la fecha se han descrito menos de 300 casos en la literatura.

La presentación es típicamente la del síndrome nefrótico infantil con progresión a enfermedad renal terminal antes de los 15 años de edad. Alternativamente, la presentación clínica inicial puede implicar la presencia de genitales externos ambiguos (como hipospadias o criptorquidia) en individuos 46,XY o tumor de Wilms uni- o bilateral (TW). Los pacientes con cariotipo 46,XY pueden presentar una amplia gama de trastornos del desarrollo testicular que van desde varón subvirilizado hasta la reversión sexual completa, y conllevan un riesgo de desarrollar gonadoblastoma en gónadas disgénicas. Las anomalías congénitas del riñón y del tracto urinario (CAKUT), incluidos la duplicidad pieloureteral o el riñón en herradura, el seno urogenital y el reflujo vesico-ureteral, están presentes en aproximadamente el 10% de los casos. Se han descrito correlaciones genotipo-fenotipo; en particular, variantes patogénicas sin sentido que afectan a la unión al ADN se asocian con nefropatía grave y necesidad de terapia sustitutiva renal en un plazo de 1-3 años, y las variantes truncantes se asocian con un riesgo elevado (> 85%) de desarrollar TW y presentar CAKUT (25%) mientras que la proteinuria generalmente se diagnostica en la segunda década de la vida.

Se han descrito variantes patogénicas constitucionales en los genes de predisposición al tumor de Wilms, WT1 (11p13), la mayoría de las cuales se encuentran en los exones 8 y 9, en casi todos los casos. WT1 codifica una proteína que actúa como un importante factor de transcripción que regula tanto el desarrollo renal como el gonadal.

El diagnóstico se sospecha en la presentación infantil de glomerulopatía con anomalías urogenitales y/o TW. En aquellos individuos con síndrome nefrótico de inicio temprano se debe realizar una ecografía renal detallada para la detección del TW. La esclerosis mesangial difusa es el hallazgo clásico en la biopsia renal, aunque también son comunes otros tipos de nefropatía. Las pruebas de imagen se utilizan para la evaluación de los genitales internos. La identificación de la variante patogénica WT1 confirma el diagnóstico. La prueba de cariotipo está indicada en todos aquellos individuos que presenten genitales ambiguos o disgenesia gonadal.

El diagnóstico diferencial incluye el síndrome WAGR, el síndrome de Frasier, el síndrome de Meacham, el síndrome nefrótico congénito de tipo finlandés, el síndrome nefrótico idiopático y la esclerosis mesangial difusa aislada.

Los genitales subvirilizados/ambiguos en individuos 46,XY pueden observarse ocasionalmente en la ecografía prenatal. Las pruebas genéticas prenatales son posibles si la variante patogénica ha sido previamente identificada en la familia.

El patrón de herencia es autosómico dominante con penetrancia incompleta y expresividad variable. La mayoría de los pacientes presenta una mutación de novo. La evaluación precisa del riesgo de recurrencia requiere de pruebas genéticas en el caso índice y en sus padres biológicos. Cuando esté indicado el cariotipo, se recomienda el consejo genético previo a la prueba informando de la posibilidad de detectar la reversión sexual.

El manejo es multidisciplinar y debe involucrar a nefrólogos, urólogos, endocrinólogos, oncólogos y cirujanos. El síndrome nefrótico es resistente a los corticoides y a los fármacos inmunosupresores. La insuficiencia renal crónica se maneja inicialmente con terapia nefroprotectora, seguida de terapia de reemplazo renal. Se recomienda que los pacientes que precisen terapia de reemplazo renal se sometan a una nefrectomía bilateral coincidiendo con la colocación de un catéter de diálisis peritoneal o trasplante renal para prevenir el desarrollo/recidiva del TW. La gonadectomía temprana debe considerarse en los individuos 46,XY con disgenesia gonadal completa para prevenir la tumorigénesis. El TW se trata mediante nefrectomía con o sin quimioterapia.

El pronóstico varía ampliamente, con una supervivencia en la edad adulta en la mayoría de los individuos. La causa principal de muerte es la insuficiencia renal y el TW diseminado, pero también se ha descrito insuficiencia respiratoria y cardíaca. El síndrome nefrótico no se reproduce después del trasplante de riñón. Los individuos 46,XY con disgenesia gonadal completa son estériles.