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Hasta la fecha se han descrito más de 100 casos en la literatura. La prevalencia en el norte de Saskatchewan, Canadá, es especialmente elevada debido a un efecto fundador, estando estimada en 1/1.550 nacidos vivos en esta población.

La edad de inicio puede variar desde el período neonatal hasta la edad adulta, observándose un amplio espectro fenotípico. La presentación neonatal suele comenzar a los pocos días de nacer con letargia, somnolencia, rechazo del alimento, vómitos, taquipnea con alcalosis respiratoria y/o crisis epilépticas. En la mayoría de pacientes, los síntomas (que pueden variar de leves a graves) debutan durante el periodo de lactante, infancia o en la edad adulta, con episodios de confusión, pérdida de memoria, coma hiperamonémico, discapacidad intelectual, retraso del desarrollo, paraparesia espástica, ataxia cerebelosa, dificultades de aprendizaje, crisis epilépticas inexplicables, disfunción hepática (excepcionalmente insuficiencia hepática) y coagulopatía con deficiencia de los factores VII, IX y X. Con frecuencia, se describe una aversión a los alimentos ricos en proteínas con anterioridad al diagnóstico.

El síndrome se debe a mutaciones en el gen SLC25A15 (13q14), que codifica el transportador mitocondrial de ornitina 1 (ORNT1) implicado en el transporte de ornitina a través de la membrana mitocondrial y, de manera secundaria, en la síntesis de proteínas mitocondriales, en el metabolismo de la arginina y la lisina y en la síntesis de poliaminas. Las mutaciones en esta proteína perturban el ciclo de la urea, resultando en hiperornitinemia, hiperamonemia y homocitrulinuria. Los pacientes con una deficiencia completa de ORNT1 se presentan en el período neonatal con hiperamonemia grave, mientras que aquellos con una deficiencia parcial tienen presentaciones más tardías, entre el periodo de lactante y la edad adulta.

El diagnóstico se basa en los hallazgos clínicos y en las alteraciones metabólicas específicas. Por lo general, las pruebas de laboratorio muestran un aumento de la excreción urinaria de ácido orótico, homocitrulina y uracilo, y un aumento de los niveles plasmáticos de poliaminas, ornitina, glutamina, alanina y de las transaminasas hepáticas. Los niveles plasmáticos de amoníaco se elevan de forma episódica o postprandial, mientras que la ornitina plasmática está crónicamente elevada, siendo un rasgo distintivo de la enfermedad, al igual que la presencia de homocitrulina en la orina. Las pruebas genéticas moleculares confirman el diagnóstico.

El diagnóstico diferencial incluye otros trastornos del ciclo de la urea así como la lisinuria con intolerancia a proteínas. También se debe considerar el síndrome de hiperinsulinismo-hiperamonemia, la deficiencia de piruvato carboxilasa, y las causas secundarias de hiperamonemia.

El diagnóstico prenatal es posible en familias con una mutación conocida causante de la enfermedad en ambos alelos.

El patrón de herencia es autosómico recesivo, con un riesgo de transmisión de la enfermedad del 25% cuando ambos progenitores son portadores no afectos.

El tratamiento implica adoptar una dieta hipoproteica con suplementación de citrulina o arginina. En aquellos casos refractarios, puede ser necesario administrar benzoato sódico y/o fenilbutirato de sodio o de glicerol para controlar los niveles plasmáticos de amonio. Se debe monitorizar a los pacientes en los períodos de estrés (p.ej. embarazo, intervención quirúrgica, infecciones intercurrentes) y durante la administración de ciertos fármacos (p.ej. corticoides), pues estas situaciones pueden desencadenar un episodio de hiperamonemia. El coma hiperamonémico se debe tratar en un centro de atención terciaria mediante la reducción de los niveles plasmáticos de amonio (por hemodiálisis o hemofiltración) e implementación de una terapia con agentes eliminadores de amonio, revirtiendo la situación catabólica (mediante la infusión de glucosa y de lípidos) y prestando especial atención a la reducción del riesgo de daño neurológico.

Con un diagnóstico temprano y una adecuada adherencia al protocolo terapéutico, el pronóstico es más favorable que para la mayoría de los otros defectos del ciclo de la urea. Sin embargo, los pacientes tienen riesgo de descompensación metabólica durante toda la vida, situaciones en las que un retraso en el inicio de tratamiento puede dar lugar a complicaciones neurológicas irreversibles.