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La prevalencia estimada del síndrome de Wolfram (SW) a nivel mundial es de 1/ 770.000.

Se pueden distinguir dos tipos de SW: tipo 1 (SW1) y tipo 2 (SW2). El SW1 debuta en la primera década, con manifestaciones de DM (91% de los casos) y AO (87%). Los pacientes presentan una reducción progresiva de la agudeza visual y pérdida de la visión de color. Otras anomalías oculares menos frecuentes incluyen: reflejos pupilares anómalos, nistagmo, cataratas, maculopatía pigmentaria, retinopatía (pigmentaria o diabética) y glaucoma. El 50% de los pacientes también desarrolla DI y pérdida auditiva (de alta frecuencia lentamente progresiva). En el 65% de los casos se observa un espectro fenotípico completo. Otros hallazgos adicionales pueden incluir: anomalías del tracto urinario (hidrouréter, incontinencia urinaria, infecciones recurrentes), afectación neurológica (ataxia, mioclono, epilepsia, hiposmia y discapacidad cognitiva) y manifestaciones psiquiátricas (depresión). Las complicaciones potencialmente mortales, incluyendo la apnea central (debido a la disfunción bulbar), son frecuentes y pueden conducir a neumonía recurrente por aspiración. Otros síntomas descritos son los trastornos gastrointestinales (dismotilidad intestinal, gastroparesia e incontinencia intestinal), hipogonadismo y retraso/ interrupción del desarrollo sexual. Los pacientes con SW2 presentan AO, DM y S de forma temprana, así como una disminución de la esperanza de vida, pero no DI.

Se han identificado 2 genes causales WFS1 (4p16.1) y CISD2 (4q24). El gen WFS1 codifica la wolframina, una proteína localizada en el retículo endoplásmico (RE) que interviene en la homeostasis del calcio y en la respuesta celular a proteínas desplegadas. Las mutaciones en WFS1 son responsables de la mayoría de los casos de SW y explican el tipo SW1. El gen CISD2 codifica la proteína ERIS, localizada entre el RE y la membrana externa de la mitocondria e implicada en la regulación de la homeostasis de la glucosa, la sensibilidad de la insulina por la homeostasis del calcio y la autofagia. Las mutaciones en el gen CISD2 explican el tipo SW2.

Los criterios clínicos para el diagnóstico del SW son DM de inicio juvenil y AO, antecedentes familiares de SW o DM y S. Las imágenes de RM muestran atrofia cerebral generalizada, especialmente cerebelosa, bulbar y del tronco cerebral; ausencia de señal de la hipófisis posterior; y disminución de la señal del nervio óptico. El diagnóstico se confirma mediante estudios genéticos.

El diagnóstico diferencial incluye trastornos mitocondriales tales como la diabetes de herencia materna y sordera, la neuropatía óptica hereditaria de Leber, el síndrome de Mohr-Tranebjaerg y el síndrome de atrofia óptica plus autosómica dominante. Otro posible diagnóstico diferencial es la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth ligada al cromosoma X tipo 5, la ataxia de Friedreich, la anemia megaloblástica sensible a la tiamina y los síndromes de Bardet-Biedl y de Alström. También se ha descrito un trastorno autosómico dominante, denominado síndrome similar a Wolfram, que manifiesta DM en la edad adulta, un inicio juvenil de AO y/o discapacidad auditiva asociada.

En familias con mutaciones causales caracterizadas es posible realizar estudios de detección de portadores moleculares y un diagnóstico preimplantacional o prenatal.

El modo de transmisión de la enfermedad es autosómico recesivo. Se puede ofrecer asesoramiento genético a las parejas en riesgo portadoras de una mutación en los genes WFS1 o CISD2, así como estudios de portadores cuando la variante asociada a WFS1 se presenta en individuos heterocigotos con riesgo de desarrollar DM y S de baja frecuencia.

El manejo es de soporte e incluye una evaluación anual de la DM, la visión y la S, así como pruebas urodinámicas, nefropatía, inyecciones diarias de insulina y una dieta controlada para tratar la DM. También se requiere tratamiento para la DI, la apnea y los trastornos urinarios (es decir, antibioterapia profiláctica para infecciones urinarias), siendo además necesaria una evaluación periódica de la depresión y de otros síntomas psiquiátricos para proporcionar a los pacientes una intervención médica, emocional y psicológica individualizada.

Progression of the disease to premature death is common, often by respiratory failure.