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El trastorno afecta aproximadamente a 1 de cada 10.000 mujeres nacidas vivas. La enfermedad se ha descrito excepcionalmente en varones, normalmente con un curso letal en el periodo prenatal o en la primera infancia.

El síndrome de Rett clásico o típico (RTT) afecta principalmente a las niñas y se caracteriza por un desarrollo psicomotor aparentemente normal durante los primeros 6-18 meses de vida, seguido de una detención del desarrollo con una rápida regresión de las capacidades lingüísticas y motoras, y un posterior estancamiento evolutivo de las habilidades a largo plazo. Los movimientos manuales repetitivos y estereotipados sustituyen al uso intencionado de las manos. Otros hallazgos incluyen rasgos autistas, ataques de pánico, bruxismo, apnea y/o hiperpnea episódica, ataxia y apraxia de la marcha, temblores, crisis epilépticas (60-80%) y microcefalia adquirida. Hay una amplia variabilidad en la tasa de progresión de la enfermedad y en su gravedad. Se han descrito varios varones con un fenotipo comparable al de las mujeres con RTT clásico.

Las variantes patogénicas del gen de la proteína de unión a CpG 2 ligado al cromosoma X (MECP2 Xq28,) se encuentran en más del 95% de los casos de RTT clásico. La mutación más común implica una transición de C a T en los dinucleótidos CpG; sin embargo, el espectro mutacional incluye mutaciones nonsense, missense y por desplazamiento del marco de lectura, con más de 300 cambios patogénicos únicos de nucleótidos descritos, así como deleciones que abarcan exones completos. También se ha descrito fenotipos diferentes al RTT clásico en asociación con variantes patogénicas de MECP2 en hombres y mujeres.

El diagnóstico clínico del RTT se basa en criterios clínicos de consenso. Estos incluyen un criterio necesario, es decir, la presencia de regresión, además de cuatro criterios principales que son absolutamente necesarios para el diagnóstico del RTT típico y que incluyen (i) la pérdida parcial o total de las habilidades manipulativas con intención adquiridas, (ii) la pérdida parcial o total del lenguaje hablado adquirido, (iii) anomalías de la marcha, (iv) movimientos estereotipados de la mano. Las pruebas genéticas identifican variantes de MECP2 en el 95-97% de los individuos con RTT típico, pero no es un criterio obligatorio para el diagnóstico del RTT.

El diagnóstico diferencial incluye los trastornos del espectro autista; el síndrome de Angelman, en el que el desarrollo temprano antes de los 6 meses es anómalo; los trastornos por deficiencia de CDKL5, en los que las crisis epilépticas de inicio temprano permiten diferenciarlo del RTT; el síndrome FOXG1, que presenta microcefalia congénita y anomalías del cuerpo calloso que no suelen estar presentes en el RTT.

El cribado prenatal debe ser discutido en aquellas familias con un probando que presente una mutación patogénica.

Como las mutaciones patogénicas de MECP2 en los pacientes con RTT son en su mayoría de novo, el riesgo de recurrencia en futuros embarazos es bajo, aunque se ha descrito mosaicismo en la línea germinal.

El manejo es principalmente sintomático, centrado en la optimización de las capacidades de cada paciente mediante un enfoque multidisciplinar. Debe prestarse atención a la escoliosis y al desarrollo de espasticidad, así como a las estrategias de comunicación efectiva. El apoyo psicosocial a las familias es esencial. Los enfoques farmacológicos tienen como objetivo mejorar los trastornos del sueño, los problemas respiratorios, las crisis epilépticas, los movimientos estereotipados y el bienestar general. Dado que los pacientes con RTT presentan un mayor riesgo de sufrir arritmias potencialmente mortales asociadas a un intervalo QT prolongado, se deberá evitar una serie de fármacos (como los antibióticos macrólidos).

El cuadro clínico evoluciona por etapas a lo largo de varios años. Se ha descrito que los pacientes viven hasta la mediana edad y más allá.