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Les taux exacts de prévalence et d'incidence du syndrome de Noonan avec lentigines multiples (SNLM) restent inconnus. Environ 300 cas ont été décrits à ce jour. On rapporte une légère prédominance masculine.

Les patients atteints de SNLM présentent un aspect facial caractéristique, notamment un front large, un hypertélorisme, un ptosis, des fentes palpébrales inclinées vers le bas, un palais arqué et des oreilles implantées bas, inclinées en arrière. La déformation du thorax est fréquente. Les lentigines multiples, qui constituent un trait caractéristique du syndrome, se présentent sous la forme de macules plates de couleur noir-brun, localisées principalement sur le visage, le cou et la partie supérieure du tronc, en épargnant les muqueuses. Les lentigines apparaissent entre l'âge de 4 et 5 ans et leur nombre augmente jusqu'à la puberté. Les taches café-au-lait peuvent également être observées de manière isolée ou en présence des lentigines. Environ un quart des patients présentent un retard de croissance et une petite taille à l'âge adulte. Sur le plan cardiaque, chez environ 50 % des patients on observe des anomalies visibles sur l'ECG (électrocardiogramme), la sténose de la valvule pulmonaire, les anomalies progressives de conduction et la cardiomyopathie hypertrophique. Certains individus affectés présentent des anomalies génitales : cryptorchidie unilatérale ou bilatérale et hypospadias chez environ un tiers des individus de sexe masculin affectés ; anomalies des voies urinaires et, plus rarement, anomalies ovariennes. La surdité neurosensorielle est une caractéristique moins fréquente (20 %). La déficience intellectuelle est généralement légère et concerne environ 30 % des cas. La SNLM peut être associé au développement d'un neuroblastome, d'une leucémie myéloïde aiguë et d'une leucémie lymphoblastique aiguë.

La SNLM est principalement causée par des mutations du gène PTPN11 (12q24.1). Les mutations sont différentes de celles connues pour causer le syndrome de Noonan, ce qui explique le phénotype clinique distinct. Dans certains cas, des mutations incriminées sont celles de RAF1 (3p25), BRAF (7q34) ou MAP2K1 (15q22.1-q22.33 ; un patient). D'autres gènes, actuellement non identifiés, peuvent être à l'origine de la maladie.

Le diagnostic clinique peut être difficile en raison de l'absence de lentigines caractéristiques. Chez ces patients, le diagnostic de syndrome de Noonan peut avoir été initialement posé. Les tests de génétique moléculaire peuvent être utiles pour confirmer le diagnostic ou pour distinguer les syndromes qui se chevauchent.

La présentation clinique recoupe largement celle du syndrome de Noonan et la principale manifestation distinctive est la présence de multiples lentigines. Les autres diagnostics différentiels visent à écarter les syndromes cardio-facio-cutanés, de Costello et de Turner.

Le diagnostic prénatal est possible si une mutation du gène responsable a été identifiée chez un membre atteint de la famille.

Le mode de transmission du SNLM est autosomique dominant. Le pourcentage de transmissions de novo est inconnu. Le conseil génétique doit être donné aux familles affectées, les informant que le risque de transmission de la maladie à la descendance est de 50 %.

Les lentigines isolées peuvent être traitées par cryochirurgie ou par laser. Le traitement des lentigines peut également comprendre des crèmes à base de trétinoïne et d'hydroquinone. Le traitement des anomalies cardiovasculaires repose sur les méthodes standard et une surveillance cardiaque périodique est recommandée. La cryptorchidie chez les hommes atteints est également traitée par des techniques conventionnelles. La perte d'audition peut nécessiter des appareils auditifs, un soutien éducatif ou des implants cochléaires.

L'espérance de vie est normale chez la plupart des patients affectés, à l'exception des patients atteints de cardiomyopathie hypertrophique sévère. Le pronostic dépend essentiellement de la sévérité des anomalies cardiaques.