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La prévalence mondiale est estimée entre 1/4 500 et 1/10 000 naissances vivantes.

Le syndrome de délétion 22q11.2 présente un phénotype clinique qui varie de modéré à sévère. Les malformations cardiaques congénitales (deux tiers des cas) incluent des malformations conotroncales, à savoir, communication interventriculaire, tronc artériel commun, tétralogie de Fallot, interruption de l'arc aortique. Les anomalies de l'arc aortique et de l'anneau vasculaire sont fréquentes. Plus de 75 % des patients présentent des malformations palatines (fente palatine ou labio-palatine, insuffisance vélopharyngienne) pouvant causer hypernasalité et dysphagie. La fente palatine et la fente labiale sont moins fréquentes. La plupart des patients présentent des caractéristiques faciales subtiles, mais reconnaissables (ptosis, hypertélorisme, plis épicanthaux, racine nasale proéminente, aplatissement malaire, petites oreilles). L'immunodéficience est secondaire à une aplasie/hypoplasie thymique et la production de cellules T s'améliore avec le temps. Les patients présentent un risque plus élevé de développer une maladie auto-immune, telle que le purpura thrombopénique immunologique et l'arthrite juvénile idiopathique. L'hypocalcémie, conséquence de l'hypoparathyroïdie, est fréquente dans la période néonatale et se résorbe généralement, mais peut réapparaître à tout âge. D'autres manifestations peuvent inclure des malformations gastro-intestinales (malrotation intestinale, imperforation anale), surdité, des anomalies rénales (agénésie rénale), dentaires (hypoplasie de l'émail) et squelettiques (scoliose, pied bot). Dans presque tous les cas, on observe des difficultés d'apprentissage et un retard de développement. Les maladies psychiatriques (anxiété, dépression, schizophrénie) et la maladie de Parkinson sont plus fréquentes que dans la population générale.

Le syndrome est le plus souvent dû à une délétion de 3 millions de paires de bases (Mb) dans la région chromosomique 22q11.2 flanquée par des répétitions à faible nombre de copies. Cette délétion est due à une recombinaison méiotique non allélique durant la spermatogenèse ou l'ovogenèse. Dans environ 15 % des cas, la délétion se trouve dans la région de 3 Mb et sa taille varie. La plupart des délétions comportent le gène TBX1 dont on a observé l'implication dans le développement cardiaque, parathyroïdien, thymique et facial. On pense que la variabilité clinique du 22q11.2 DS serait due à un modificateur génétique soit sur l'autre allèle 22q11.2, soit sur d'autres chromosomes.

Le diagnostic est suspecté devant un tableau clinique et confirmé par la détection de la délétion 22q1.2 en ayant recours à l'hybridation in situ par fluorescence (FISH), de l'amplification multiplex par sonde dépendante de la ligature (MLPA), de l'hybridation génomique comparative en réseau (aCGH) ou des microréseaux SNP (polymorphisme de nucléotide unique) à l'échelle du génome.

Le diagnostic différentiel vise à écarter le syndrome de Smith-Lemli-Opitz, le syndrome CHARGE, le syndrome d'Alagille, le syndrome VATER, le syndrome de Goldenhar et l'embryopathie à l'isotrétinoïne.

Le diagnostic prénatal est possible pour les cas familiaux par la biopsie du trophoblaste ou par amniocentèse, et pour les grossesses où des malformations associées ont été observées par une échocardiographie foetale. Le diagnostic génétique préimplantatoire est possible.

La délétion apparaît de novo dans environ 90 % des cas. Le risque de récurrence dans la fratrie d'un cas de novo est de 2 à 3 % en raison d'un mosaïcisme parental germinal de faible degré. Il y a 50 % de risque de transmission à leur descendance.

La prise en charge dépend des symptômes et nécessite une approche multidisciplinaire. Il peut consister en une chirurgie cardiaque et/ou palatine, alimentation par voie nasogastrique, supplémentation en calcium, ergothérapie, physiothérapie et orthophonie, éducation thérapeutique et thérapie comportementale, ainsi que soutien et traitement pour les maladies psychiatriques. L'amygdalectomie n'est pas recommandée, sauf si elle est indiquée par un centre d'expertise. Une surveillance régulière du calcium, de la fonction thyroïdienne et de la numération des cellules sanguines est nécessaire. La fonction immunitaire doit être évaluée avant d'administrer des vaccins vivants.

Le pronostic est variable et dépend de la gravité de la maladie. Le taux de mortalité infantile est relativement faible (~4%) ; chez les adultes, la mortalité est plus élevée que celle du reste de la population adulte. La plupart des malformations congénitales et des problèmes médicaux peuvent être pris en charge. Le pronostic chez l'adulte dépend du degré d'autonomie.