Le portail des maladies rares et des médicaments orphelins

La prévalence estimée à la naissance se situe entre 1/30 000 et 110 000 dans le monde, mais elle peut être plus élevée dans les populations isolées.

Le spectre clinique est très large, même au sein des familles affectées. De même, l'âge d'apparition est très variable. Certains patients restent asymptomatiques pendant des décennies, tandis que d'autres présentent des symptômes avant l'âge de 3 à 5 ans. La maladie peut être observée chez les enfants après l'âge de 3 ans et la plupart des cas se développent avant l'âge de 40 ans. Des cas à apparition tardive, après la cinquième décennie de vie, ont également été décrits. La présentation clinique dépend du sexe et de l'âge. Chez les enfants, à l'âge moyen de 10 ans, les manifestations hépatiques deviennent prédominantes, commençant le plus souvent par une atteinte du foie. En général, les manifestations hépatiques (hépatomégalie, hépatite subaiguë ou chronique, insuffisance hépatique aiguë ou cirrhose avec hypertension portale) précèdent souvent les symptômes neurologiques. Les manifestations neurologiques (dystonie, tremblement d'intention, dysarthrie, difficultés de coordination, chorée, choréoathétose et troubles de la marche) peuvent être associées aux symptômes hépatiques ou être les premiers symptômes cliniques. Les troubles psychiatriques isolés (dépression, phobies, comportement compulsif, changements de personnalité, agressivité ou instabilité émotionnelle) sont rares et plus souvent observés en association avec une maladie hépatique ou neurologique. Un large éventail d'autres manifestations peut également être observé chez les patients atteints : épisodes hémolytiques aigus, retard de la puberté, aménorrhée, fausses couches à répétition, anneaux de Kayser-Fleischer secondaire aux dépôts de cuivre dans la membrane de Descemet, douleurs osseuses, arthralgie et ostéoporose, arythmie, myocardiopathie, hématurie, syndrome néphrotique et lithiase rénale. Un carcinome hépatocellulaire a été signalé dans de rares cas.

La maladie est due à une toxicose chronique au cuivre, causée par des variants pathogènes de l'ATP7B (13q14.3), entraînant une altération de l'élimination du cuivre qui s'accumule par la suite dans les tissus de l'organisme, en particulier dans le foie au départ, puis dans le cerveau et d'autres organes.

La variabilité clinique (hépatique, neurologique, psychiatrique) complique le diagnostic qui repose principalement sur la combinaison des signes cliniques et des résultats d'analyses biologiques mettant en évidence des anomalies (enzymes hépatiques élevées, thrombocytopénie, céruloplasmine sérique basse, excrétion urinaire de cuivre élevée). Une biopsie du foie peut être pratiquée pour mettre en évidence des taux élevés de cuivre. L'évaluation du cuivre hépatique à partir de biopsies peut être utile. Le système de notation diagnostique est couramment appliqué pour établir le diagnostic, mais l'approche diagnostique doit commencer par l'évaluation de la céruloplasmine et de l'excrétion urinaire de cuivre. Les tests de génétique moléculaire confirment le plus souvent le diagnostic dans 98 % des cas. Le dépistage familial permet d'identifier 20 % des cas.

Concernant les troubles hépatiques, le diagnostic différentiel vise à écarter l'hépatopathie aiguë ou chronique (hépatite virale ou auto-immune, stéatohépatite non alcoolique, cholangite sclérosante primaire, cirrhose biliaire primaire et alpha-1-antitrypsine) ; en ce qui concerne les troubles neurologiques, il s'agit d'écarter le tremblement essentiel, la maladie de Parkinson à début précoce et la dystonie.

Le mode de transmission est autosomique récessif. Le conseil génétique doit être proposé aux couples à risque, si les deux parents sont porteurs d'un variant pathogène hétérozygote. Il s'agit de les informer que le risque de transmission de la maladie à l'enfant à chaque grossesse est de 25 % et d'envisager la possibilité d'un éventuel traitement.

Il n'existe actuellement aucun traitement efficace pour la maladie de Wilson. Le principal objectif du traitement actuel est d'induire un bilan négatif du cuivre par l'administration à vie d'agents chélateurs (D-pénicillamine, sels de trientine) ou de sel de zinc. Le traitement permet d'améliorer les symptômes de la maladie au fil du temps, et son efficacité dépend de son respect strict tout au long de la vie. Une alimentation pauvre en cuivre peut être bénéfique. La transplantation hépatique est le traitement recommandé en cas d'insuffisance hépatique aiguë avec encéphalopathie ou cirrhose décompensée malgré un traitement médicamenteux.

Le pronostic dépend de la rapidité du diagnostic et de l'instauration du traitement, ainsi que de l'observance de celui-ci. En l'absence de traitement, la maladie est progressive et évolue vers une forme sévère, engageant le pronostic vital du patient. Avec un traitement adapté, le pronostic à long terme est très bon.