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Le syndrome affecte 1 nouveau-né sur 50 000.

Les nouveaux-nés présentent un faciès aplati, une fontanelle antérieure large, des sutures écartées, un front proéminent et haut placé, un occiput plat, des fentes palpébrales orientées en haut et en dehors, une arrête nasale large, un épicanthus et des rebords supra-orbitaux hypoplasiques. Une macrocéphalie ou une microcéphalie, un palais ogival, une protrusion linguale ou une micrognathie, et un excédent de plis cutanés au niveau du cou peuvent être présents. Les patients peuvent également présenter une cataracte, un glaucome, une rétinite pigmentaire, un nystagmus et une atrophie du nerf optique. Progressivement surviennent des troubles visuels puis la perte de la vision. Une surdité neurosensorielle peut être présente. Une hépatomégalie, un ictère, une hypertrophie pylorique et une hydronéphrose sévère sont fréquents. Une cryptorchidie et un hypospadias (garçons), ou une clitoromégalie (filles) peuvent survenir. Les anomalies squelettiques sont fréquentes. Le système nerveux central est sévèrement affecté (hypotonie musculaire profonde, hyporéflexie ou aréflexie, déficit intellectuel sévère).

La cause la plus fréquente du syndrome de Zellweger est un défaut génétique au niveau du gène PEX1 (qui altère la fonction des peroxysomes et prévient la dégradation des acides gras à très longue chaîne, VLCFA). Il en résulte une accumulation de métabolites toxiques et des altérations dans le développement des cellules neurales.

Le syndrome de Zellweger est souvent suspecté lors de l'examen clinique et est définitivement confirmé par un examen biochimique. L'imagerie par résonance magnétique peut être utile pour révéler une polymicrogyrie.

Les principaux diagnostics différentiels incluent l'adrénoleucodystrophie et la forme infantile de la maladie de Refsum ; les autres maladies à écarter sont le syndrome d'Usher et les maladies présentant une hypotonie sévère (voir ces termes).

L'hydronéphrose peut être suspectée à l'échographie prénatale. En cas de grossesse à risque, le dépistage prénatal des VLCFA et du déficit de synthèse des plasmalogènes peut être réalisé sur des amniocytes en culture ou des prélèvements de villosités choriales.

La maladie est transmise selon le mode autosomique récessif. Un conseil génétique permet aux parents de comprendre l'histoire naturelle et la progression de la maladie et de déterminer le risque pour de futures grossesses.

Une équipe multidisciplinaire est nécessaire à la prise en charge symptomatique du nouveau-né et de sa famille.

La plupart des enfants décèdent dans la première année de vie des suites d'une apnée progressive, d'une insuffisance respiratoire liée à une infection ou d'une épilepsie réfractaire.