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Moins de 60 cas ont été rapportés dans la littérature à ce jour.

Le syndrome de Marshall-Smith était à l'origine considéré comme un état de croissance excessive dû à une maturation osseuse avancée. Il se caractérise par une dysostose avec des anomalies squelettiques, notamment une cyphoscoliose progressive, un retard de croissance postnatale, une petite taille et une ostéopénie avec fractures. On observe des phalanges larges et épaissie, de forme arrondie, et des mains et des pieds de grande taille. Les nouveau-nés et les nourrissons ont généralement des difficultés à s'alimenter et une obstruction des voies aériennes supérieures avec une détresse respiratoire due à une glossoptose, une laryngomalacie et/ou une sténose choanale. La majorité des patients meurent pendant la période néonatale ou au début de la petite enfance à cause d'une atteinte respiratoire. Les infections respiratoires sont fréquentes. Les patients qui survivent à la petite enfance présentent également un retard de développement, une déficience intellectuelle modérée à sévère et des troubles du comportement, tels que l'anxiété et une stéréotypie. L'IRM cérébrale peut mettre en évidence des anomalies du corps calleux, une macrogyrie, une pachygyrie, un retard de myélinisation, une dilatation ventriculaire, une hydrocéphalie et une leucomalacie périventriculaire. La dysmorphie faciale caractéristique se traduit par un front haut, une exophtalmie, des sclérotiques bleues, une hypoplasie de la partie médiane du visage, un nez court, un pont nasal plat, des narines antéversées et une rétrognathie. L'hypoplasie du nerf optique peut entraîner une déficience visuelle. Une hypertrichose, une hernie ombilicale, des anomalies du tissu conjonctif, endocriniennes et cardiovasculaires peuvent être associées. Un seul cas de développement concomitant de la tumeur de Wilms a été rapporté et on ignore si le risque de développer d'autre tumeurs est plus important ou pas.

Le syndrome de Marshall-Smith est causé par des variants hétérozygotes de novo dans le gène NFIX (facteur nucléaire I X ; 19p13.13). Les variants NFIX échappent à la dégradation des ARNm non-sens, ce qui donne lieu à des protéines de conformation anormale avec un domaine C-terminal anormal (l'effet dominant négatif). Le gène NFIX agit en tant que facteur de transcription dans la famille du facteur nucléaire 1, et est impliqué dans la réplication, la transduction du signal et les processus de transcription, via des mécanismes qui ne sont pas encore complètement élucidés.

Le syndrome est reconnaissable sur le plan clinique. Le diagnostic génétique est établi via l'identification d'un variant pathogène hétérozygote dans le gène NFIX. La plupart des variants ont été identifiés dans les exons 6 à 10 du gène.

Les diagnostics différentiels du syndrome de Marshall-Smith visent à écarter le syndrome de Sotos, le syndrome de croissance excessive de Malan, le syndrome de Weaver et les maladies entraînant une fragilité osseuse. Les résultats radiologiques mettant en évidence les atteintes squelettiques permettent d'opérer la distinction entre les maladies précitées.

Le diagnostic prénatal est possible si le variant responsable de la maladie a été identifié au sein de la famille. La mise en oeuvre récente du séquençage prénatal de l'exome entier pourrait rendre possible le diagnostic moléculaire pendant la grossesse.

Le syndrome de Marshall-Smith est transmis sur le mode autosomique dominant. Tous les variants pathogènes connus sont apparus de novo, et dans ces cas, le risque pour les frères et soeurs du proband de contracter la maladie est très faible en raison d'un éventuel mosaïcisme germinal (< 1 %).

La prise en charge du syndrome de Marshall-Smith nécessite une approche multidisciplinaire coordonnée par les spécialistes du domaine concerné. Les patients ont besoin d'un traitement symptomatique pour l'obstruction des voies respiratoires, les infections respiratoires et les difficultés à s'alimenter, ainsi que d'une prise en charge spécifique de la fragilité osseuse.

Le pronostic est défavorable et la plupart des patients décèdent pendant la période néonatale ou au début de la petite enfance à cause d'une atteinte respiratoire. Quelques cas de survie au-delà de cette période ont été rapportés chez des patients sans complications respiratoires.