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Le syndrome a une incidence mondiale estimée à 1/4500 naissances vivantes de sexe féminin. La prévalence du syndrome est inconnue.

Le syndrome est le plus souvent diagnostiqué à l'adolescence car le premier symptôme est le plus souvent une aménorrhée primaire chez les jeunes femmes présentant un développement par ailleurs normal des caractères sexuels secondaires et des organes génitaux externes normaux. Les patients n'ont pas l'utérus et les 2/3 supérieurs du vagin. Pour cette raison, des difficultés avec les rapports sexuels ont été rapportés. Des douleurs pelviennes peuvent être rapportées chez les porteurs de vestige utérin. L'utérus étant absent ou non fonctionnel, les femmes ne peuvent pas porter d'enfants mais les ovaires sont normaux et fonctionnels. Les autres malformations associées observées dans la maladie comprennent les malformations des voies urinaires supérieures (40% des cas), l'agénésie rénale unilatérale (23-28%), l'ectopie d'un ou des deux reins (17%), l'hypoplasie rénale (4%), le rein en fer à cheval et l'hydronéphrose. Des anomalies squelettiques, principalement de la colonne vertébrale et moins fréquemment au visage et aux membres, sont également signalées. Les malformations vertébrales rencontrées comprennent la scoliose, les anomalies vertébrales isolées (vertèbres asymétriques, fusionnées ou coincées), le syndrome de Klippel-Feil isolé et / ou la déformation de Sprengel, la malformation ou l'agénésie des côtes et le spina bifida. Les malformations du visage et des membres sont principalement une brachymesophalangie, une ectrodactylie, un pouce en double, un radius absent, une dysplasie auriculo-numérique (syndrome de type Holt-Oram) et une asymétrie faciale. Une déficience auditive, due à des malformations de l'oreille moyenne ou à des anomalies neurosensorielles, est observée dans 10 à 25% des cas. Les malformations cardiaques sont très rares mais incluent une sténose pulmonaire valvulaire, une tétralogie de Fallot, le syndrome Holt-Oram ou des syndromes de type vélocardiofacial, une fenêtre aorto-pulmonaire ou des anomalies septales auriculaires.

L'étiologie exacte du syndrome MRKH reste largement inconnue, même si le spectre des malformations rencontrées suggère un défaut de développement du mésoderme intermédiaire lors de l'embryogenèse (à la fin de la 4ème semaine de vie foetale), conduisant à une altération du blastème cervico-thoracique somites et les conduits pronéphriques. Initialement, le syndrome était considéré comme étant sporadique, suggérant l'implication de facteurs non génétiques ou environnementaux. Cependant, aucun lien entre une cause environnementale et le syndrome n'a jamais été établi. Il est maintenant clair que le syndrome a une origine génétique, à travers l'augmentation des descriptions de familles et de nombreuses études génétiques. Ces dernières ont permis de révéler plusieurs anomalies chromosomiques associées à la maladie, telles que des duplications interstitielles en 1q21.1 et en Xpter-p22.32, ou des suppressions en 4q34-qter, 8p23.1, 10p14, 16p11.2, 17q12, 22q11.21 et Xq21.31. Ces réarrangements génomiques affectent de nombreux gènes. Des gènes candidats putatifs ont été décrits, tels que HNF1B (17q12), LHX1 (17q12), SHOX (Xp22.33 et Yp11.32), TBX6 (16p11.2) et ITIH5 (10p14). Les corrélations phénotype-génotype ne peuvent cependant pas être établies.

Le syndrome (type 1 ou type 2) était considéré comme purement sporadique mais dans les cas familiaux, il semble être transmis comme un trait autosomique dominant avec une pénétrance incomplète et une expressivité variable. Le conseil génétique peut être bénéfique dans ces cas familiaux.