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Alors que la prévalence globale est inconnue, la maladie semble présente dans le monde entier, mais sa prévalence est beaucoup plus élevée parmi les populations slaves d'Europe centrale et orientale en raison d'une mutation fondatrice. La prévalence moyenne du SDN chez les patients d'origine slave orientale (Biélorussie, Ukraine, Russie et Lettonie) a récemment été estimée à 1/1 000 000 et, compte tenu de la fréquence des porteurs, la prévalence dans la région slave occidentale (Pologne, Slovaquie et République tchèque) est estimée à 1/330 000.

Les manifestations cliniques ne sont pas pathognomoniques et leur sévérité est inconstante. Les principaux signes sont une microcéphalie, présente à la naissance et progressant avec l'âge, une dysmorphie faciale (proéminence de la partie médiane du visage soulignée par un front et une mandibule fuyants), un léger retard de croissance et, chez les femmes, on observe souvent une insuffisance ovarienne prématurée. Diverses anomalies congénitales ont été rapportées, notamment des atteintes du système nerveux central (hydrocéphalie, schizencéphalie, kystes arachnoïdes), des voies respiratoires (fente labiale/palatine, atrésie des choanes), du système urogénital (rein en fer à cheval, reins ectopiques/dystopiques, hypospadias, cryptorchidie, hypoplasie ovarienne), anomalies squelettiques légères (polydactylie pré- et postaxiale, pouce hypoplasique ou dédoublé, clinodactylie du cinquième doigt). On observe souvent des taches de café au lait et/ou de vitiligo et, chez certains patients, l'apparition de multiples nævus pigmentés. Les autres principales manifestations sont un déficit immunitaire avec des infections récurrentes des voies respiratoires, une forte prédisposition aux tumeurs malignes (principalement lymphoïdes, mais on observe également des tumeurs solides) et une radiosensibilité. À l'âge de 20 ans, plus de 40 % des patients développent une tumeur maligne et sont susceptibles de développer des tumeurs malignes secondaires. Le développement cognitif est proche de la moyenne (normal/à la limite de la normale) pendant la petite enfance et l'âge préscolaire, mais les aptitudes intellectuelles diminuent progressivement avec l'âge (de légères à modérées).

Le syndrome de Nijmegen (SDN) est causé par des mutations dans le gène NBN (8q21-q24), spécifiquement dans les exons 6 à 10, responsables de la production en fragments tronqués partiellement fonctionnels de la nibrine, impliquée dans la réparation des lésions double brin de l'ADN. Plus de 90 % des patients sont homozygotes pour la mutation fondatrice d'origine slave (c.657_661del5).

Le diagnostic reposant sur les signes cliniques est confirmé par le séquençage d'un seul gène (généralement chez les populations slaves) ou par des panels de séquençage multigénique de nouvelle génération. Lorsque les tests génétiques ne sont pas disponibles, le diagnostic peut être étayé par des preuves d'instabilité chromosomique (spontanée et induite), une sensibilité cellulaire accrue aux rayonnements ionisants in vitro, une immunodéficience combinée et une absence totale de nibrine pleine longueur. Des antécédents familiaux (tumeurs malignes, microcéphalie ou hydrocéphalie, décès précoce d'un frère ou d'une soeur) peuvent également étayer le diagnostic.

Le diagnostic différentiel vise à écarter l'anémie de Fanconi, le syndrome LIG4, le déficit en Cernunnos-XLF, le trouble de type SDN, le trouble de type ataxie-télangiectasie, le syndrome de Bloom.

Les familles touchées dans lesquelles les deux mutations du gène responsable de la maladie sont connues, peuvent se voir proposer un diagnostic prénatal par analyse moléculaire.

Le mode de transmission est autosomique récessif. Les parents d'un enfant atteint sont obligatoirement porteurs des mutations du NBN. Ainsi, pour chaque grossesse, le risque pour la descendance d'hériter de la maladie est de 25 %. Les porteurs d'une mutation fondatrice slave doivent se voir proposer une surveillance concernant le cancer, en particulier du sein chez les femmes et de la prostate chez les hommes.

Il n'existe pas de thérapie spécifique. Un diagnostic précoce est important pour éviter les infections récurrentes sévères, l'exposition inutile aux radiations à des fins de diagnostic et les effets indésirables de la radiothérapie des tumeurs. Les patients nécessitent une prise en charge multidisciplinaire et un suivi à long terme (tumeurs malignes, immunodéficience, croissance, hypogonadisme hypergonadotrope chez les femmes). La surveillance du système immunitaire est extrêmement importante tout au long de la vie ; des modes et des types d'immunisation spécifiques sont nécessaires (les vaccins acellulaires sont recommandés). En cas de tumeur maligne lymphoïde, une greffe de cellules souches hématopoïétiques (CSH) est recommandée après la première rémission complète. Il convient de surveiller l'évolution de la puberté chez les femmes à partir de l'âge de 12 ans (endocrinologue/gynécologue) et de proposer un traitement hormonal de substitution à l'âge approprié.

Le pronostic est défavorable, les tumeurs malignes étant la principale cause de décès. Les patients avec un lymphome ou une leucémie décèdent des suites de la maladie, de rechutes et de tumeurs malignes secondaires. Des études récentes confirment l'effet bénéfique de la HSCT sur la survie à long terme.