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La prévalence est inconnue.

L'affection débute en général dans la première année de la vie, marquée par des signes neurologiques sévères, des apnées récurrentes, une microcéphalie, des convulsions. Il n'y a pas d'anémie mégaloblastique. L'affection peut débuter dans l'enfance voire à l'adolescence et à l'âge adulte par une régression mentale, des troubles de l'équilibre et surtout des troubles du comportement de type schizophrénie, parfois en rapport avec des accidents vasculaires cérébraux. Des accidents de dégénérescence subaiguë de la moelle sont également observés.

Elle est due à des mutations du gène MTHFR (1p36.3). Le déficit enzymatique en MTHFR affecte le métabolisme intracellulaire de l'acide folique en empêchant la réduction du 5-10-méthylène-tétra-hydrofolate en 5-méthyl-tétra-hydrofolate, donneur de méthyl permettant la réméthylation de l'homocystéine en méthionine. Ce déficit entraîne une carence en méthyl-tétra-hydrofolate et par conséquent une homocystinurie avec hypométhioninémie.

Le diagnostic suspecté sur la chromatographie des acides aminés et le dosage de l'homocystine plasmatique totale (très augmenté, supérieur à 100 micromoles/L), ainsi que sur l'abaissement des taux de méthyltétrahydrofolate plasmatique et rachidien, est confirmé par le dosage enzymatique sur lymphocytes ou fibroblastes.

Le diagnostic différentiel inclut les autres déficits de reméthylation de l'homocystéine.

Le diagnostic prénatal peut être réalisé par analyse enzymatique ou moléculaire.

Cette maladie est de transmission récessive autosomique.

Le traitement du déficit sévère repose sur l'administration de fortes doses de bétaïne, associées à une supplémentation en méthionine, en pyridoxine, vitamine B12, acide folique ou acide folinique.

Le pronostic est variable.