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La prévalence est estimée à 1/20 000 hommes.

Le phénotype clinique est variable et se caractérise par un appareil génital externe mâle oscillant entre normal et atypique, des testicules non descendus, l'absence de structures mülleriennes et l'infertilité. Le tableau clinique dépend de la présence du gène SRY (région du chromosome Y déterminant le sexe). Les cas positifs pour le SRY (de 80 à 90 %), dont les organes génitaux et la masculinisation sont par ailleurs normaux, sont des individus qui, après la puberté, présentent une petite taille, une pilosité pubienne normale et un pénis de taille normale, des testicules de petite taille, une gynécomastie et une stérilité liée à l'azoospermie. Des cas de testicules non descendus et d'hypospadias sont également rapportés. En règle générale, il n'existe pas de préoccupations quant au rôle et à l'identité de genre. Les individus négatifs pour le gène SRY (de 10 à 20 %) présentent généralement à la naissance un hypospadias pénoscrotal et des testicules non descendus. À long terme, des complications consécutives à l'hypogonadisme masculin sont : une faible libido, un dysfonctionnement érectile, une régression des caractères sexuels secondaires, l'ostéopénie et la dépression.

Chez la plupart des patients, l'anomalie est causée par la translocation d'un petit fragment du chromosome Y, comprenant le locus SRY, sur le chromosome X ou autre. Dans les cas négatifs pour le SRY, on rapporte régulièrement la présence concomitante des variations du nombre de copies, impliquant des gènes régulateurs (SOX3, SOX9), et d'un variant NR5A1.

Le diagnostic repose sur les signes cliniques, des tests endocriniens mettant en évidence un hypogonadisme hypergonadotrophique et des tests cytogénétiques ou moléculaires (de type SNP array) confirmant un génome XX. Les techniques d'hybridation in situ en fluorescence (FISH) ou d'amplification en chaîne par polymérase (PCR) permettent dans certains cas de détecter le gène SRY.

Les principaux diagnostics différentiels sont la dysgénésie gonadique (DG) mixte à 45,X/46,XY, le syndrome de Klinefelter (ou 47,XXY), l'ADS ovotesticulaire 46,XX et le mosaïcisme des chromosomes sexuels. Des variants du gène NR2F2 ont été décrits chez des individus présentant un phénotype ADS testiculaire/ovosticulaire 46,XX associé à des malformations cardiaques, certains présentant une hernie diaphragmatique congénitale et le syndrome de blépharophimosis-ptosis-épicanthus inversus. Plus rarement, on observe le syndrome de kératodermie palmoplantaire-ambiguïté sexuelle XX-prédisposition au carcinome spinocellulaire (causé par des variants biallélique du gène RSPO1), le syndrome SERKAL (variants récessifs du gène WNT4) et le syndrome de microphtalmie avec défauts linéaires cutanés (MIDAS).

Un test de dépistage prénatal lors des grossesses est possible à condition d'avoir identifié la cause génétique sous-jacente.

Le conseil génétique doit être proposé aux personnes concernées et à leurs familles. Le risque de récurrence dépend du type d'altération génétique constaté. Chez les cas positifs pour le gène SRY, généralement associés à l'infertilité, la maladie ne se transmet pas à la descendance. Quant aux individus négatifs pour le SRY, le mode de transmission dépend de la cause génétique identifiée le cas échéant.

Le traitement consiste surtout en une thérapie hormonale de substitution par testostérone visant à corriger le déséquilibre hormonal, à prévenir la gynécomastie et à induire le développement de caractères sexuels masculins secondaires. L'hypogonadisme hypergonadotrophique est peu fréquent avant l'âge adulte. Dans certains cas, il est possible d'envisager une mammoplastie de réduction. Le patient doit pouvoir bénéficier d'un soutien psychologique et être rapidement orienté vers un service de procréation assistée.

La prise en charge de l'hypogonadisme masculin réduit les complications. Les personnes touchées sont généralement stériles. Le risque tumorigène est faible.