Le portail des maladies rares et des médicaments orphelins

La prévalence de la phénylcétonurie (PCU) montre des variations géographiques considérables. Elle est estimée à 1/10 000 naissances vivantes en Europe, avec un taux plus élevé dans certains pays (Irlande, Italie). La prévalence est particulièrement élevée en Turquie : 1/4 000 naissances vivantes. La PCU est beaucoup plus rare dans les populations finlandaise, africaine et japonaise.

En l'absence de diagnostic néonatal, les symptômes se développant quelques mois après la naissance, et oscillant entre très légers et sévères, incluent : un retard de développement progressif, un retard de croissance, une microcéphalie, des crises convulsives, des tremblements, de l'eczéma, des vomissements et une odeur de moisi. Les patients non traités développent ensuite une déficience intellectuelle, des troubles du comportement (hyperactivité) et des troubles moteurs. La carence en tyrosine confère aux patients un teint assez claire. La forme la plus courante de la maladie est connue sous le nom de phénylcétonurie classique et se caractérise par des symptômes sévères. Une forme légère a aussi été décrite (PCU modérée), ainsi qu'une forme encore plus légère appelée hyperphénylalaninémie modérée (HPA modérée ou HPA non PCU). Un sous-ensemble de patients présentant des phénotypes plus légers s'est révélé sensible à la tétrahydrobioptérine (BH4), le cofacteur de la phénylalanine hydroxylase (HPA sensible à la BH4).

La PCU est due à de nombreux variants du gène PAH (12q22-q24.2) codant pour la phénylalanine hydroxylase. Des mutations ne touchant pas le gène PAH ont été identifiées et sont à l'origine d'une hyperphénylalaninémie due au déficit en BH4. La fréquence des variants varie selon les groupes ethniques. Des niveaux inférieurs ou l'absence de l'enzyme phénylalanine hydroxylase sous-tendent les manifestations cliniques, en raison de l'accumulation toxique de phénylalanine dans le sang et le cerveau.

La maladie est généralement diagnostiquée dans le cadre de programmes de dépistage néonatal.

La PCU doit être distinguée de la carence en BH4.

Le mode de transmission est autosomique récessif. Le conseil génétique doit être proposé aux couples à risque (les deux parents sont porteurs d'un variant pathogène hétérozygote) les informant que le risque de transmission de la maladie à l'enfant à chaque grossesse est de 25 %.

La base du traitement est un régime pauvre en phénylalanine et un mélange d'acides-aminés pour les formes nécessitant un traitement. Selon les lignes directrices européennes pour la prise en charge de la PCU, le taux qu'il est recommandé de maintenir se situe généralement entre 120 et 360 micromol/L chez les nouveau-nés, un traitement étant considéré comme essentiel chez les patients plus âgés avec un taux supérieur à 600 micromol/L.

Le pronostic est variable, mais favorable si la maladie est diagnostiquée tôt et traitée correctement.