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La prévalence de la PCU a une variabilité géographique considérable. Elle est estimée à 1:10 000 naissances vivantes en Europe et à des valeurs supérieures dans certains pays (Irelande, Italie). La prévalence est particulièrement haute en Turquie avec 1:4000 naissances vivantes. La PCU est plus rare dans les populations finnoise, africaine et japonaise.

En l'absence de diagnostic néonatal, les symptômes se développent en quelques mois et peuvent être de très légers à sévères. Ils incluent retard de développement graduel, retard de croissance, microcéphalie, convulsions, tremblements, eczéma, vomissements et odeur de moisi. Les patients non traités développent un déficit intellectuel, des troubles du comportement (hyperactivité) et de la motricité. Les patients ont souvent la peau et les cheveux clairs, résultat d'un déficit en tyrosine. La forme la plus fréquente est la PCU classique (voir ce terme) est caractérisée par des symptômes sévères. Une forme légère a aussi été décrite (PCU modérée ; voir ce terme), ainsi qu'une forme encore plus légère appelée hyperphénylalaninémie modérée (HPA modérée ou HPA non PCU ; voir ce terme). Certains patients aux phénotypes légers se sont avérés répondants à la tétrahydrobioptérine (BH4), le cofacteur de l'hydroxylation de la phénylalanine (HPA répondant au BH4 ; voir ce terme).

La PCU est causée par des mutations du gène PAH (12q22-q24.2) codant pour l'hydroxylase de la phénylalanine. Des mutations ne touchant pas le gène PAH ont été identifiées et causent une hyperphénylalaninémie due au déficit en BH4 (voir ce terme). La fréquence des mutations varie selon les groupes ethniques. Les niveaux bas d'hydroxylase de la phényalanine soutendent les manifestations cliniques, de part l'accumulation de phénylalanine toxique dans le sang et le cerveau.

La PCU est généralement diagnostiqué lors de programmes de dépistage néonatal.

La maladie doit être distinguée du déficit en BH4.

La transmission est autosomique récessive et un conseil génétique doit être proposé aux familles affectées.

La base du traitement est un régime pauvre en phénylalanine et un mélange d'acides-aminés pour les formes nécessitant un traitement. Le niveau recommandé est de 120 à 360 micromol/L chez les noueau-nés, le traitement étant considéré comme essentiel chez des patients plus âgés dont le taux dépasse les 600 micromol/L. Il n'existe pas, cependant, de consensus concernant le taux de phénylalanine à partir duquel un traitement devrait être initié et les recommandations varient d'un pays à l'autre.

Le pronostic est variable.