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La prévalence estimative est de 1/10 000 et l'incidence annuelle varie entre 1/5 000 et 1/15 000 cas.

La forme la plus fréquente d'hyperplasie congénitale des surrénales (HCS) est l'HCS classique, due à un déficit en 21-hydroxylase, qui peut être virilisante, avec perte de sel, ou non classique (N). À la naissance, les filles présentent des niveaux variables de virilisation des organes génitaux externes et une hypertrophie du clitoris et une fusion labiale de degrés variables. L'utérus est normal, mais le vagin est anormalement développé. L'apparence des organes génitaux des nourrissons 46,XX est parfois indiscernable de celle des organes génitaux masculins dépourvus de gonades. Le développement gonadique est normal avec une fonction ovarienne potentiellement normale. Les organes génitaux externes des garçons sont normaux. Dans les formes d'HCS avec perte de sel, les symptômes observés au cours des premières semaines de vie sont une déshydratation, une hypoglycémie et une hypotension pouvant engager le pronostic vital. Une pubarche prématurée peut s'observer chez les enfants, ainsi qu'une accélération de la vitesse de croissance, de la maturation squelettique et une puberté précoce, entraînant une diminution de leur taille définitive. La HCS non classique n'est généralement pas diagnostiquée avant l'adolescence, âge d'apparition des premiers symptômes. Chez la femme, elle se caractérise par un hirsutisme, une acné, une anovulation et des irrégularités menstruelles. Les hommes (et certaines femmes) sont asymptomatiques. L'hirsutisme persiste à l'âge adulte et les femmes peuvent présenter une anovulation chronique, des troubles de la fertilité, des désordres métaboliques et cardiovasculaires. D'autres formes rares peuvent se manifester par une hypertension artérielle, des malformations craniofaciales et une ambiguïté sexuelle chez les deux sexes.

Dans 90 à 95 % des cas, l'HCS est due à une mutation du gène CYP21A2 situé sur le chromosome 6p21.3, codant pour une enzyme contrôlant la production de cortisol et d'aldostérone. D'autres gènes sont moins souvent concernés et conduisent aux variants suivants : l'HCS par déficit en 17-alpha-hydroxylase, en 3-bêta-hydroxystéroïde déshydrogénase, en 11-bêta-hydroxylase, en cytochrome P450 oxydoréductase, et l'hyperplasie congénitale lipoïde des surrénales.

Chez les filles atteintes de la forme classique d'HCS, le diagnostic se fait généralement à la naissance en présence d'une ambiguïté sexuelle. Le dépistage du nourrisson par détermination du taux de 17-hydroxy-progestérone (17-OHP) permet d'identifier ceux atteints de formes classiques. Le diagnostic peut également être confirmé par un test génétique visant à identifier les patients porteurs d'une mutation génétique liée à l'HCS. La plupart des pays européens ont mis en place des programmes de dépistage néonatal permettant de diagnostiquer l'HCS à la naissance.

Chez les femmes adultes atteintes d'une tumeur des ovaires ou des glandes surrénales, les manifestations cliniques peuvent imiter celles de l'HCS virilisante. Par ailleurs, le diagnostic différentiel vise à écarter le syndrome des ovaires polykystiques.

Le diagnostic prénatal dans les familles dont le génotype pathogène est connu est possible grâce au dépistage du gène responsable de la maladie par amniocentèse ou par prélèvement de villosités choriales. Le diagnostic prénatal non invasif a été réalisé par analyse de l'ADN foetal libre circulant dans le sang maternel dans des études de preuve de concept.

La maladie se transmet sur le mode autosomique récessif et un conseil génétique doit être proposé aux parents atteints.

Un traitement hormonal substitutif à vie est nécessaire pour traiter l'insuffisance surrénale et diminuer les taux élevés d'androgènes, afin de permettre une croissance et une puberté normales chez les enfants. L'hydrocortisone régule les cycles menstruels et favorise la fertilité chez les femmes adultes. L'hydrocortisone est généralement administrée aux enfants comme traitement par substitution des glucocorticoïdes (la posologie est surveillée et doit être augmentée en période de stress ou de maladie intercurrente) et l'acétate de 9 alpha-fludrocortisone pour la substitution des minéralocorticoïdes. La chirurgie reconstructrice génitale chez les femmes atteintes n'est plus considérée comme une procédure d'urgence et le moment le plus opportun reste à déterminer. Un soutien psychologique est souvent nécessaire. Le recours aux techniques d'épilation permet de traiter l'hirsutisme. Les cycles menstruels peuvent parfois être régulés par des contraceptifs oraux. La dexaméthasone peut être prescrite aux femmes enceintes à risque de donner naissance à des enfants porteurs de la mutation (en cas de foetus féminin), afin de prévenir la virilisation des filles. Ce traitement est encore controversé en raison de ses potentiels effets indésirables.

Avec un traitement approprié, l'espérance de vie des patients peut être normale. Cependant, une HCS non contrôlée peut être associée à une insuffisance surrénale aiguë potentiellement létale et à un risque plus élevé de comorbidités (troubles métaboliques, maladies cardiovasculaires, hypofertilité).