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Le taux estimatif mondial de prévalence à la naissance oscille entre 1/100 000 et 1/230 000.

À la naissance, les nouveau-nés semblent souvent normaux, les premiers épisodes survenant habituellement entre l'âge de 5 mois et 2 ans, les symptômes pouvant apparaître à tout moment dès la naissance à l'adolescence. Le déficit se traduit par des épisodes acidocétosiques, le plus souvent provoqués par le stress, le jeûne, une maladie aiguë et/ou des infections (c'est-à-dire une gastro-entérite), et rarement par un apport accru de protéines alimentaires. Une haleine à l'odeur fruitée ou cétonique est souvent le signe d'une acidocétose. Ces épisodes sont accompagnés de vomissements, d'une dyspnée, d'une léthargie et d'une perte de connaissance et, non traités, peuvent conduire au coma, voire au décès. Les séquelles neurologiques laissées par des épisodes sévères (telles qu'un retard de développement), sont courantes. Dans des rares cas, les patients présentent des signes d'encéphalopathie métabolique (hypotonie, dysarthrie, chorée, retard de développement). Un retard de développement ou des manifestations neurologiques apparaissent rarement avant une première crise cétoacidosique. Avec l'âge, les épisodes sont de moins en moins fréquents et finissent par s'arrêter avant l'adolescence. Entre deux épisodes, les patients sont souvent asymptomatiques.

Des mutations (dont plus de 100 décrites) dans le gène, ACAT1 (11q22.3) sont à l'origine de la maladie. Ce gène code pour l'enzyme acétyl-CoA acétyltransférase qui, lorsque son activité est réduite, voire nulle, entrave la dégradation de l'isoleucine et de l'acétoacétyl-CoA, réduisant l'utilisation des corps cétoniques et conduisant à des accumulations toxiques d'esters acyl-CoA dérivés de l'isoleucine dans le corps.

La plupart des patients sont diagnostiqués lorsqu'ils présentent une acidose et une cétose métaboliques, par dosages des acides organiques urinaires (2-méthyl-3-hydroxybutyrate (le marqueur le plus fiable), 2-méthylacétoacétate et tiglylglycine), ou par analyse des acylcarnitines pendant la décompensation métabolique. Le diagnostic peut être confirmé par le dosage enzymatique sur fibroblastes en culture (activité de réduction de l'acétoacétyl-CoA thiolase dépendant du potassium) et des tests génétiques moléculaires. La tomographie calculée du cerveau a permis de mettre en évidence chez certains patients des lésions des ganglions de la base. Dans certains pays, notamment aux États-Unis et en Australie, il existe des programmes de dépistage des nouveau-nés.

Le diagnostic différentiel vise à écarter la septicémie, d'autres aciduries organiques, la maladie HSD10 et le déficit en succinyl-CoA:3-cétoacide CoA transférase, ainsi que d'autres affections qui provoquent une acidocétose dans l'enfance.

Un diagnostic prénatal basé sur des tests de génétique moléculaire ou des tests d'activité enzymatique à partir de culture d'amniocytes peut être proposé aux familles chez lesquelles la mutation responsable de la maladie a déjà été identifiée.

Le mode de transmission est autosomique récessif. Lorsque les deux parents sont des porteurs sains, le risque de transmission de la maladie est de 25 %.

En cas de crise cétoacidosique, des liquides intraveineux contenant du glucose et des électrolytes doivent être administrés immédiatement. Du bicarbonate (initialement à 1 mmol/kg pendant 10 minutes suivi d'une perfusion continue) doit être administré pour traiter l'acidose. Une supplémentation en carnitine peut s'avérer utile. La dialyse est efficace mais n'est généralement pas nécessaire. Les patients inconscients et ceux qui présentent une dyspnée sévère peuvent avoir besoin d'une ventilation mécanique. La prise en charge à long terme consiste à éviter le jeûne (et à administrer le glucose intraveineux en cas de fièvre ou de vomissements) et, chez les enfants, à limiter légèrement l'apport protéique (1,5-2g/kg/jour), éviter un régime riche en graisses (cétogène) et recourir au traitement à la L-carnitine chez les sujets présentant un faible taux de carnitine. La limitation de la surcharge en isoleucine permettrait de prévenir les complications neurologiques, mais à ce jour aucune preuve ne permet de l'affirmer.

Le pronostic est souvent bon si la maladie est détectée tôt et traitée correctement afin de prévenir les crises d'acidocétose.