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L'adrénoleucodystrophie liée à l'X (X-ALD) est la maladie paroxystique la plus connue avec une incidence à la naissance de 1/7 000 (garçons et filles). Elle a été rapportée partout dans le monde.

L'X-ALD touche les deux sexes qui présentent cependant des symptômes et une progression différents. L'âge d'apparition est très variable et le taux de progression imprévisible. Les hommes présentent généralement dans l'enfance des signes et des symptômes d'insuffisance surrénalienne (80 % d'entre eux développent une insuffisance surrénalienne avant l'âge de 18 ans) ou une leucodystrophie à progression rapide (40 % d'entre eux avant l'âge de 18 ans, avec une prévalence à vie de 60 %). La leucodystrophie est d'abord silencieuse, puis surviennent des symptômes neuropsychiatriques, suivis de déficits focaux : hémiparésie et agnosie auditive, et parfois des crises d'épilepsie. Au début de l'âge adulte, ils développent une myélopathie progressive (et une neuropathie périphérique), un trouble de la marche et une incontinence. La progression est lente (sur plusieurs années) et la pénétrance de la myélopathie complète, bien que l'âge d'apparition et la progression soient très variables (une aide à la marche est parfois nécessaire, alors que d'autres patients restent autonomes). Les femmes ne développent pratiquement jamais d'insuffisance surrénale ou de leucodystrophie. Environ 90 % connaîtront une myélopathie et une neuropathie périphérique, mais à un âge plus avancé (après 40 ans), la progression de la maladie étant plus lente (sur plusieurs décennies) que chez les hommes.

L'X-ALD est causée par des variants de l'ABCD1 (Xq28), avec environ 900 mutations différentes rapportées. Il n'existe pas de corrélation entre le génotype et le phénotype. La protéine transmembranaire peroxysomale codée est impliquée dans le transport des esters d'acides gras à très longue chaîne (AGTLC) du cytosol vers le peroxysome. Bien que la physiopathologie exacte soit mal comprise, une homéostasie perturbée des AGTLC dans les cellules gliales peut contribuer à la déstabilisation de la gaine de myéline et à l'altération de la fonction axonale.

En cas de suspicion clinique, le diagnostic est établi par le dosage des AGTLC plasmatiques (C26:0 et rapport C26:0/C22:0) dont le taux est augmenté chez tous les patients de sexe masculin ; jusqu'à 15 % des patientes ont un taux d'AGTLC normal. Récemment, la C26:0-lysophosphatidylcholine dans les taches de sang ou le plasma a été validée comme marqueur diagnostique, et son taux est élevé chez tous les patients masculins et pratiquement chez toutes les femmes. Le diagnostic peut être confirmé par l'analyse de la mutation ABCD1. Si nécessaire, il est possible de pratiquer une analyse fonctionnelle sur des fibroblastes de peau en culture. En cas de leucodystrophie, le schéma IRM est pratiquement pathognomonique. Un test de stimulation à l'ACTH peut permettre de diagnostiquer une insuffisance surrénalienne. Le dépistage néonatal de l'X-ALD a été récemment mis en place dans certaines régions.

Le dépistage de l'X-ALD est recommandé chez tous les hommes présentant une insuffisance surrénalienne (notamment en cas de déficit isolé en glucocorticoïdes). Chez les hommes ou les femmes adultes présentant une myélopathie chronique, le diagnostic différentiel est vaste et vise à écarter à la fois des maladies acquises et génétiques. Il n'existe pas de diagnostic différentiel pertinent pour une présentation avec leucodystrophie.

En cas d'antécédents familiaux positifs et de foetus à risque, un diagnostic génétique prénatal est possible.

La maladie est liée à l'X. Les patients masculins transmettent la maladie à toutes leurs filles, mais jamais à un fils. Chez les femmes malades, le risque de transmission de la maladie à leurs fils et filles est de 50 %. Dans le cas où un patient est diagnostiqué, un dépistage et un conseil à la famille sont recommandés.

L'insuffisance surrénalienne dans l'X-ALD est traitée par l'hydrocortisone (et si nécessaire la fludrocortisone) par un endocrinologue. Il n'existe actuellement aucun traitement modificateur de la maladie pour la myélopathie progressive. La leucodystrophie peut être traitée par une greffe de cellules hématopoïétiques allogènes (HCT), bien que le résultat ne soit acceptable que lorsqu'elle est traitée à un stade précoce (score de Loes < 9). La greffe autologue de cellules souches après thérapie génique lentivirale ex vivo est en attente d'autorisation aux États-Unis et en Europe.

Le diagnostic présymptomatique permet de surveiller la survenue d'une insuffisance surrénale et l'apparition d'une ALD cérébrale. Si un traitement approprié est mis en place, une morbidité sévère et la létalité peuvent être évitées. Il n'existe actuellement aucun traitement permettant de prévenir l'apparition ou la progression de la myélopathie. Cependant, avec des soins de soutien appropriés, l'espérance de vie est proche de la normale.