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La maladie touche environ un individu de sexe féminin sur 10 000 naissances vivantes. Elle a été occasionnellement signalée chez les individus de sexe masculin, connaissant généralement une évolution létale avant la naissance ou dans la petite enfance.

Le syndrome de Rett classique ou typique (RTT) affecte principalement les fillettes et se caractérise par un développement psychomoteur apparemment normal au cours des six à dix-huit premiers mois de la vie, suivi d'une stagnation du développement avec une régression rapide du langage et des capacités motrices, puis d'une limitation à long terme de l'ensemble des acquis. Des mouvements répétitifs et stéréotypés des mains se substituent à des mouvements intentionnels. D'autres signes sont par ailleurs observés, à savoir, des traits autistiques, des crises de panique, le bruxisme, l'apnée et/ou l'hyperpnée épisodiques, l'ataxie et l'apraxie de la démarche, des tremblements, des crises d'épilepsie (de 60 à 80 %) et la microcéphalie acquise. Il existe une grande variabilité dans le taux de progression de la maladie et sa sévérité. Un certain nombre d'individus de sexe masculin présentant un phénotype comparable à celui des individus de sexe féminin, atteints de RTT classique, ont été décrits.

Dans plus de 95 % des cas de RTT classique, on retrouve des variants pathogènes dans le gène lié à l'X de la protéine de liaison méthyl CpG 2 (MECP2 ; Xq28). La mutation la plus courante implique une transition de C à T au niveau des dinucléotides CpG ; cependant, le spectre des types de mutation comprend des mutations faux sens, non-sens et décalage de cadre, avec plus de trois cents changements nucléotidiques pathogènes uniques décrits, ainsi que des délétions englobant des exons entiers. Des phénotypes différents du RTT classique ont été décrits en association avec les variants pathogènes de MECP2 chez les hommes et les femmes.

Le diagnostic clinique du RTT repose sur des critères cliniques consensuels. Ces derniers incluent un critère nécessaire, à savoir la présence d'une régression, ainsi que quatre critères principaux qui sont absolument nécessaires pour le diagnostic du RTT typique, à savoir (i) la perte partielle ou complète de l'habileté manuelle acquise, (ii) la perte partielle ou complète du langage oral acquis, (iii) les anomalies de la démarche, (iv) les mouvements stéréotypés des mains. Les tests génétiques permettent d'identifier des variants du gène MECP2 chez 95 à 97 % des personnes atteintes de RTT typique, mais ne sont pas obligatoires pour le diagnostic de RTT.

Le diagnostic différentiel vise à écarter les troubles du spectre autistique, le syndrome d'Angelman dans lequel le développement précoce avant six mois est anormal, les troubles liés au déficit en CDKL5 dans lesquels les crises d'épilepsie précoces sont caractéristiques du RTT, le syndrome FOXG1 dans lequel la microcéphalie congénitale et les anomalies du corps calleux ne sont généralement pas présentes dans le RTT.

Le dépistage prénatal doit être discuté dans les familles dont le proband est porteur d'une mutation pathogène.

Même si des cas de mosaïcisme germinal ont été signalés, les mutations pathogènes de MECP2 chez les patients atteints de RTT sont le plus souvent de novo et le risque de récurrence pour les futures grossesses est faible.

La prise en charge est principalement symptomatique et vise à optimiser les capacités de chaque patient grâce à une approche multidisciplinaire. Il convient de prêter attention à la scoliose et au développement de la spasticité, ainsi qu'à des stratégies de communication efficaces. Le soutien psychosocial des familles est essentiel. Les approches pharmacologiques visent à améliorer les troubles du sommeil, les troubles respiratoires, les crises, les mouvements stéréotypés et le bien-être général. Comme les patients atteints d'ETT présentent un risque accru d'arythmies potentiellement mortelles associées à un intervalle QT prolongé, il est recommandé d'éviter un certain nombre de médicaments (par exemple, les antibiotiques macrolides).

Le tableau clinique évolue par étapes sur plusieurs années. Selon les données rapportées, les patients peuvent vivre jusqu'à un âge moyen et même au-delà.