Il portale delle malattie rare e dei farmaci orfani

Sono stati descritti circa 300 casi. La prevalenza non è nota; tuttavia, in base alla frequenza dei portatori di varianti patogenetiche note, è stata ipotizzata una frequenza di 1/566.000.

L'esordio è precoce (in utero o nella prima settimana di vita) oppure tardivo (età mediana: tre mesi). La forma ad esordio precoce si manifesta con sofferenza fetale, insufficienza cardiaca, polidramnios, ipertensione, distress respiratorio, idrope fetale, edema, versamenti viscerali, cianosi, cardiomegalia ed asciti. La forma ad esordio tardivo comprende il distress respiratorio, la cianosi, le difficoltà di alimentazione, l'insufficienza cardiaca congestizia, il vomito, l'irritabilità, il ritardo della crescita, la febbre, l'ipertensione e l'edema. Altri segni clinici sono le calcificazioni extravascolari (in particolare periarticolari), i segni cutanei e retinici caratteristici dello pseudoxantoma elastico, la sordità e il rachitismo successivamente al periodo neonatale. Dal punto di vista istologico, la malattia è caratterizzata da depositi di calcio lungo la membrana elastica interna delle arterie, associati all'ispessimento fibroso della tonaca intima, che causa il restringimento del lume.

Sono state individuate mutazioni patogenetiche nei geni ENPP1 (cromosoma 6q23.2) e ABCC6 (cromosoma 16.13.11), che codificano, rispettivamente, l'ectonucleotide pirofosfatasi / fosfodiesterasi 1 e la proteina 6 associata alla resistenza multifarmaco, una proteina transmembrana che appartiene alla famiglia delle proteine di trasporto delle cassette leganti ATP (ABC). Le varianti patogenetiche causano anomalie nella mineralizzazione dei tessuti; il conseguente restringimento del lume esita sempre nell'occlusione delle coronarie e nell'ischemia del miocardio o nella stenosi di diverse arterie che causa danni agli organi bersaglio. Le mutazioni di ENPP1 causano anche il rachitismo ipofosfatemico autosomico recessivo, associato a una sopravvivenza più lunga.

La diagnosi si basa sull'esame obiettivo, sulla diagnostica per immagini, sugli esami istologici e sui test genetici. La tecnica d'elezione per valutare l'estensione delle calcificazioni è la tomografia computerizzata total-body associata all'angio-TAC.

La diagnosi differenziale si pone con la fibroelastosi endocardica, la miocardite, le malattie da accumulo, l'infarto, i difetti di inserzione delle coronarie, le cardiopatie, le calcificazioni metastatiche secondarie alle malattie renali, l'eccesso di vitamina D, le infezioni, l'idrope fetale non immune e l'arterite di Takayasu.

Sono stati descritti casi diagnosticati prenatalmente, in base all'individuazione di calcificazioni arteriose, idrope, anomalie della contrattilità cardiaca e reni iperecogeni. La diagnosi è fondamentale per la consulenza genetica e lo screening dei fratelli a rischio.

La trasmissione è autosomica recessiva. La probabilità di ricorrenza nei fratelli è del 25%. Il test del portatore per i consanguinei a rischio e la diagnosi prenatale sono possibili se sono note le varianti patogenetiche familiari.

La somministrazione di bifosfonati aumenta significativamente la sopravvivenza. L'ipertensione viene tratta con terapie antipertensive standard. La somministrazione di aspirina è raccomandata nei pazienti con stenosi coronarica grave che presentano un aumento del rischio di trombosi coronarica. Il trattamento del rachitismo ipofosfatemico prevede la somministrazione di calcitriolo e integratori di fosfato per via orale. Se possibile, si consiglia di evitare il warfarin. Qualora si rendesse necessaria l'intubazione endo-tracheale, si raccomanda di effettuare radiografie laterali del tratto cervicale della colonna per valutarne la fusione ed evitare complicanze.

La prognosi è sfavorevole. La maggior parte dei neonati non sopravvive oltre il primo anno di vita a causa dell'infarto del miocardio; la maggior parte dei decessi avviene nei primi sei mesi. Tuttavia, sono stati descritti casi di sopravvivenza a lungo termine (seconda e terza decade di vita).