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Riassunto

Il deficit di carnitina-palmitoil transferasi 1A (CPT-1A) è un difetto congenito del metabolismo che interessa l'ossidazione mitocondriale degli acidi grassi a catena lunga (LCFA) nel fegato e nei reni. È caratterizzato da attacchi ricorrenti di ipoglicemia ipochetotica da digiuno e dal rischio di insufficienza epatica. Dopo il primo caso descritto nel 1981, sono stati riportati meno di 50 casi. Esordisce tra la nascita e i 18 mesi di vita, con attacchi ricorrenti di ipoglicemia ipochetotica di gravità variabile, causati da digiuno o una malattia concomitante, che possono provocare gravi complicazioni neurologiche. I pazienti possono presentare anche encefalopatia epatica con perdita di coscienza, epilessia e andare incontro a coma o persino morte improvvisa. È possibile che la malattia evolva in insufficienza epatica. I pazienti possono sviluppare anche acidosi tubulare renale. Questo deficit è dovuto alle mutazioni nel gene CPT1A, che codifica per l'isoforma epatica dell'enzima CPT1, localizzato all'interno della membrana mitocondriale esterna, che ha la funzione di coniugare gli LCFA in carnitina. Questo permette il trasferimento degli LCFA dal citosol ai mitocondri, in cui avviene la loro ossidazione. L'enzima CPT1 ha 3 isoforme con espressione tessuto-specifica, codificate da diversi geni: l'isoforma L, espressa nel fegato e nei reni, codificata dal gene CPT1A (11q13); l'isoforma M, sintetizzata nello scheletro e nel muscolo cardiaco, dal gene CPT1B (22qter); l'isoforma, espressa nel cervello, dal gene CPT1C (19q13). Non sono stati descritti casi clinici correlati al deficit delle isoforme muscolare o cerebrale. È stata descritta una variante genetica di CPT1A (che causa un'alterazione della proteina P479L) molto comune in Alaska, nell'etnia Inuit della Groenlandia, e in alcuni Nativi Americani del Canada. Non è stata ancora stabilita la sua rilevanza e non è certo che si associ a una malattia grave. In un caso, un paziente adulto omozigote per la variante P479L presentava sintomi muscolari (crampi), anche se l'associazione con la variante appare poco probabile. Durante le crisi metaboliche, le analisi del sangue rivelano ipoglicemia, aumento dei livelli di carnitina e delle transaminasi epatiche nel plasma e lieve iperammoniemia. Le analisi delle urine mostrano diminuzione patologica dei livelli dei chetoni e aciduria dicarbossilica a catena media. Nei periodi di remissione e benessere, i livelli di carnitina libera e totale possono rimanere elevati, mentre gli altri test metabolici sono normali. La diagnosi è confermata dai test molecolari e dall'evidenza di un deficit dell'enzima CPT-1A (riduzione del 5-20% dell'attività normale di CPT1) nel fegato, nei linfociti o nelle colture di fibroblasti. La diagnosi differenziale si pone con i difetti degli acidi grassi e della chetogenesi, come il deficit di acil-CoA deidrogenasi a catena media (MCAD), gli altri difetti dell'ossidazione degli acidi grassi a catena lunga, come il deficit di carnitina-palmitoil transferasi (CPT) 2, e la sindrome di Reye. È possibile la diagnosi prenatale nei casi in cui siano state preventivamente identificate le mutazioni nel probando. La trasmissione è autosomica recessiva. Ai genitori dei pazienti è proposta la consulenza genetica per informarli sul rischio del 25% che altri figli ereditino le mutazioni-malattia. Ai fini della terapia è essenziale che i pazienti evitino il digiuno. Possono essere presi in considerazione i pasti notturni con farina di mais cruda durante l'infanzia e/o una dieta povera in grassi con integratori a base di trigliceridi a catena media, che possono essere metabolizzati dai mitocondri, indipendentemente dal ciclo della carnitina. È necessario un monitoraggio regolare degli enzimi epatici e della funzionalità del fegato. In presenza di un trattamento adeguato, la prognosi è buona e può essere evitato il danno neurologico da ipoglicemia ricorrente.

Revisore(i) esperto(i):  Pr Michael BENNETT - Dr Charles STANLEY - Ultimo aggiornamento: Marzo 2011

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