Il portale delle malattie rare e dei farmaci orfani

La prevalenza non è nota; sono stati descritti oltre 80 casi.

L'AOD ha uno spettro clinico ampio, variabile e mutevole. L'AOD si manifesta clinicamente nel periodo neonatale o nella prima infanzia con dismorfismi craniofacciali lievi che, con il tempo, diventano gradualmente più evidenti. I dismorfismi facciali comprendono la batrocefalia con occipite prominente, l'ipertelorismo lieve con telecanto, gli occhi obliqui verso il basso con sopracciglia folte (sinofria), le orecchie a basso impianto, il filtro lungo, la micrognazia con palato ogivale o palatoschisi ed il collo corto. I segni cardinali (generalmente nella tarda infanzia o nell'adolescenza) sono l'acro-osteolisi progressiva delle falangi distali e le dita corte e larghe (con o senza dolore correlato). Le anomalie dell'ossificazione comprendono le ossa wormiane multiple, l'ispessimento della volta cranica, l'assenza del seno frontale, l'allungamento della sella turcica, l'impressione basilare/platibasia responsabile di diversi sintomi neurologici (per lo più negli adolescenti e negli adulti) secondari all'allungamento dei nervi cranici, e l'osteoporosi diffusa, che causa vertebre biconcave, il collasso vertebrale e la scoliosi. L'idrocefalo e la siringomielia possono evidenziarsi anche prima della comparsa dell'impressione basilare/platibasia. Altre anomalie comprendono le infezioni ricorrenti delle vie respiratorie, la voce abnormemente profonda, la sordità, la lassità articolare. Negli adulti si osservano bassa statura, perdita precoce dei denti permanenti e irsutismo. La nefropatia cistica è rara e rappresenta una componente sindromica essenziale in un sottogruppo di pazienti. I pazienti possono presentare cardiopatie congenite, malformazioni renali, delle vie respiratorie e dell'apparato digerente, e l'ernia ombelicale nei primi mesi di vita.

L'AOD è causata dalle mutazioni troncanti del gene NOTCH2 (1p13-p11). Tutte le mutazioni si localizzano all'interno dell'ultimo esone codificante di NOTCH2, con un conseguente guadagno di funzione dovuto alla perdita della sequenza aminoacidica che destabilizza PEST. Le mutazioni di NOTCH2 sono state anche associate ad una variante della sindrome di Alagille (si veda questo termine).

La diagnosi è spesso ritardata a causa dell'esordio piuttosto tardivo dell'acro-osteolisi delle falangi distali. La diagnosi si basa sugli esami clinici e radiologici. La DEXA (assorbimetria a raggi X a doppia energia) è utile per accertare la presenza dell'osteoporosi. L'acro-osteolisi mostra due tipi di riassorbimento osseo: a partire dal segmento distale della falange terminale ed una forma di osteolisi a banda trasversale. L'analisi genetica conferma la diagnosi.

In base all'esame obiettivo e radiologico, le diagnosi differenziali si pongono con la picnodisostosi e la sindrome da progeria di Hutchinson-Gilford (si vedano questi termini). Tuttavia, i pazienti non presentano l'invecchiamento precoce tipico della progeria, e neppure l'aumento della densità ossea con riduzione dell'angolo mandibolare osservati nella picnodisostosi.

In presenza di una storia familiare positiva, è possibile la diagnosi prenatale.

L'AOD ha una trasmissione autosomica dominante a penetranza elevata. Sono stati riportati numerosi casi sporadici.

Non esiste una cura per l'AOD. Tuttavia, l'osteoporosi precoce può essere trattata con la somministrazione di bifosfonati eventualmente associati con il teriparatide.

I pazienti hanno un'aspettativa di vita normale. Tuttavia, l'osteoporosi e la disfunzione respiratoria comportano una morbilità grave.