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La prevalenza del diabete neonatale è stimata in 1/95.000-1/400.000 tra i nati vivi. Circa la metà dei casi di NDM è transitoria (TNDM), mentre la restante metà è permanente (PNDM; si veda questo termine). La malattia è stata descritta in tutti i gruppi etnici ed interessa sia i maschi che le femmine.

I segni clinici principali comprendono un marcato ritardo della crescita intrauterina, iperglicemia (che compare nella prima settimana di vita, con manifestazione in epoca neonatale e guarigione di solito prima dei 18 mesi di vita) e disidratazione. I difetti congeniti più comuni sono la macroglossia e l'ernia ombelicale. Sono stati descritti altri segni clinici associati, compresi i dimorfismi facciali, la sordità e le anomalie neurologiche (di solito senza epilessia), cardiache, metaboliche, renali o delle vie urinarie. I bambini affetti di solito necessitano inizialmente di insulina, ma il loro bisogno tende a diminuire con il passare del tempo. Sono stati osservati anche ritardo dello sviluppo e difficoltà di apprendimento. Le neonate affette da TNDM sono a rischio di recidiva durante la gravidanza. La chetoacidosi è per lo più assente (ad eccezione dei pazienti con mutazioni nei geni KCNJ11 e ABCC8).

Il TNDM è causato da alterazioni nella regione cromosomica 6q24, che consistono in una disomia uniparentale paterna, in una duplicazione parziale di origine paterna o nella soppressione dell'inattivazione materna in 6q24. Tutte queste alterazioni causano l'iperespressione dei geni soggetti ad inattivazione nel locus di 6q24, molto probabilmente PLAGL1 (6q24-q25) e HYMAI (6q24.2). Le mutazioni eterozigoti dei geni KCNJ11 (11p15.1) e ABCC8 (11p15.1) sono presenti nel 26% dei casi. Le mutazioni omozigoti o eterozigoti composte di ZFP57 (6p22.1) possono causare il TNDM.

La diagnosi si basa sui segni clinici del TNDM, mentre l'iperglicemia viene confermata dalle analisi di laboratorio, che mostrano concentrazioni anomale di insulina nel plasma, e da altri test genetici molecolari.

La diagnosi differenziale si pone con il NDM permanente, la sindrome DEND (epilessia, ipotonia, ritardo dello sviluppo, diabete mellito), la DEND intermedia, la sindrome di Wolcott-Rallison (si vedano questi termini) e con altre forme sindromiche di diabete mellito neonatale.

La diagnosi prenatale richiede l'individuazione di un difetto genetico specifico nella famiglia ed è clinicamente ma limitatamente possibile.

L'albero genealogico può offrire la spia per un difetto dell'imprinting. Sono stati descritti casi sporadici con mutazioni de novo e modello di trasmissione autosomico recessivo e autosomico dominante, che complicano la consulenza genetica. In presenza di una disomia uniparentale (parziale), il rischio di ricorrenza è verosimilmente prossimo allo zero. In presenza di duplicazione parziale, è aumentato il rischio di ricorrenza.

La diagnosi precoce e una terapia adeguata sono critici. Il trattamento iniziale prevede la reidratazione e la somministrazione di insulina per via endovenosa. Tuttavia alcuni neonati non necessitano di terapia con insulina. È possibile passare rapidamente alla somministrazione di insulina per via sottocutanea oppure alla terapia insulinica continua con microinfusore, che può essere sospesa quando il livelli di glucosio si stabilizzano. In caso di recidiva di un DM scarsamente caratterizzato, alcuni pazienti possono essere trattati solo con la dieta, mentre altri necessitano della somministrazione di sulfonilurea per via orale o di insulina.

Di solito, grazie alla terapia insulinica, il paziente riesce a recuperare rapidamente la crescita e a raggiungere una statura ed un peso normali prima dei due anni di vita. Il diabete può ripresentarsi durante l'infanzia, la pubertà e l'età adulta in circa l'85% dei pazienti. In genere la prognosi è buona ma dipende dalla tempestiva reidratazione e dall'accurato controllo delle eventuali complicanze.