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L'incidenza di X-ALD alla nascita è 1/20.000. L'AMN interessa oltre il 60% delle pazienti adulte e quasi tutti i pazienti maschi che arrivano all'età adulta.

I sintomi neurologici iniziali, a progressione lenta, da coinvolgimento del midollo spinale, sono più comuni nei maschi giovani (20-30 anni), in cui si associano a debolezza degli arti inferiori, difficoltà nella corsa, andatura instabile da atassia sensoriale, disturbi sfinterici e impotenza. Sono rari i sintomi da neuropatia periferica. Gli adolescenti possono avere capelli radi. L'insufficienza corticosurrenalica (AI) può precedere i sintomi neurologici. Spesso latente in assenza di melanoderma, può manifestarsi con affaticamento, nausea o insufficienza surrenalica primitiva acuta. L'ipogonadismo può presentarsi nei maschi adulti, di rado con spermatogenesi anomala. L'esordio nelle femmine è più tardivo (40-50 anni), l'AI è rara (1%), con progressione in genere meno grave. Si osserva un rischio aumentato di patologia psichiatrica. La disabilità motoria grave si associa spesso a depressione.

È dovuta a mutazioni di ABCD1 (Xq28), che codifica per ALDP, proteina transmembrana dei perossisomi coinvolta nel trasporto degli acidi grassi a catena molto lunga attivati come esteri del CoA (VLCFA) nei perossisomi. Lo stress ossidativo, il danno a proteine e lipidi da accumulo di VLCFA nelle cellule gliali (oligodendrociti, cellule di Schwann) possono compromettere la loro capacità di mantenere l'integrità assonale nel midollo spinale e nei nervi periferici.

Nei maschi, il rilievo di alte concentrazioni di VLCFA nel plasma precede il test genetico. La RM del midollo spinale mostra atrofia non specifica senza captazione del gadolinio; l'imaging con tensore di diffusione e il trasferimento di magnetizzazione mostrano anomalie. L'elettromiografia e le velocità di conduzione nervosa possono rilevare polineuropatia. La RM cerebrale può evidenziare tratti piramidali anomali del tronco encefalico e delle capsule interne. Le femmine eterozigoti possono avere livelli normali di VLCFA nel plasma; l'analisi genetica è perciò indispensabile.

La diagnosi differenziale si pone con le paraparesi spastiche ereditarie, la sclerosi laterale primitiva, la xantomatosi cerebrotendinea, la leucodistrofia metacromatica, la malattia di Krabbe, il deficit di vitamina B12, acido folico o rame. I sintomi di AI possono somigliare a quelli della malattia di Addison.

La diagnosi prenatale è possibile su villi coriali (10-13 settimane) o amniociti (15-18 settimane) o mediante diagnosi preimpianto.

La trasmissione è legata all'X. Ai familiari vanno offerti consulenza e test genetici per identificare i portatori e prendere in carico i soggetti presintomatici. Tutte le figlie dei maschi con AMN sono eterozigoti obbligate.

Il trattamento della mielopatia è sintomatico. Si raccomandano una valutazione neurologica annuale o biennale per la spasticità e il dolore neuropatico e il consulto da un urologo. Vanno monitorati regolarmente i livelli plasmatici di testosterone, cortisolo, mineralcorticoidi e ACTH e le risposte alla stimolazione con ACTH. Può essere necessaria la terapia ormonale sostitutiva. Nei maschi adulti con AMN, la RM cerebrale va eseguita ogni anno per rilevare i primi segni di demielinizzazione e proporre il trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche, se è disponibile un donatore.

Nel 35% dei casi, si osserva progressione significativa della mielopatia nei primi 3-5 anni dall'esordio. Nei restanti, la progressione è più lenta. In 10-15 anni, la disabilità motoria può diventare grave e richiedere la locomozione assistita. Il 35% dei maschi e il 2% delle femmine sviluppano ulteriore demielinizzazione cerebrale che esita nella fase attiva della neuroinfiammazione del cervello (X-CALD).