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L'incidenza complessiva è di circa 1/50.000 nati vivi, con differenze regionali e una maggiore incidenza fra le popolazioni con alto tasso di consanguineità. Interessa maggiormente i maschi, per la presenza di una variante legata all'X (SCID T-B+ da deficit della catena gamma).

Di solito esordisce nei primi mesi di vita con ritardo della crescita, infezioni gravi (polmonite, infezioni gastrointestinali, sepsi), stomatite da candida persistente o ricorrente, diarrea cronica, e/o assenza dei linfonodi. Si osserva una suscettibilità aumentata alle infezioni opportunistiche (di solito, delle vie respiratorie e dell'intestino), per lo più dovute a P. jiroveci, ad alcuni virus (Cytomegalovirus, adenovirus) e alle micosi. Possono essere presenti alopecia e rash cutaneo, a seconda della forma (SCID da deficit della catena gamma o di JAK3). I pazienti non producono anticorpi specifici dopo le vaccinazioni o infezioni naturali. Inoltre, possono presentare segni extraimmunitari: deficit dello sviluppo neurologico, sordità neurosensoriale e anomalie epatiche (SCID da deficit di adenosina deaminasi (ADA); sordità neurosensoriale (disgenesia reticolare). Altri presentano microcefalia con ritardo del neurosviluppo (sindrome LIG4).

La forma legata all'X è dovuta a mutazioni del gene IL2RG (Xq13), che codifica per la catena gamma comune. Sono state identificate mutazioni in circa 15 geni nelle altre forme di SCID, tutte a trasmissione autosomica recessiva.

La diagnosi si basa sull'evidenza di linfopenia e significativa riduzione del numero dei linfociti T. Nel 50% dei casi, avviene il passaggio transplacentare di linfociti T di origine materna. In questi casi si può conservare un numero appropriato di cellule T, anche se i linfociti T circolanti hanno un fenotipo attivato (esprimono il marcatore CD45R0 mentre, nei neonati normali, esprimono CD45RA). I livelli di cellule B e NK circolanti possono contribuire a definire il meccanismo alla base della SCID, che può quindi essere confermato dall'analisi genetica. Per la SCID è disponibile lo screening neonatale, che si basa sulla determinazione dei livelli dei TREC (T-cell receptor excision circles) sulle gocce di sangue essiccato prelevate alla nascita.

Le diagnosi differenziali si pongono con le altre malattie con alterazioni delle cellule B e T, la sindrome DiGeorge, l'infezione TORCH congenita, l'agammaglobulinemia autosomica recessiva o legata all'X, altre forme di ipogammaglobulinemia.

È possibile la diagnosi prenatale, che consente l'adozione di misure preparatorie in previsione del trapianto di midollo osseo.

Può essere offerta la consulenza genetica e, se è noto il difetto genetico, si raccomanda la diagnosi prenatale sui villi coriali.

Il trattamento prevede la profilassi antimicrobica costante, la terapia sostitutiva con immunoglobuline e rigorose misure igieniche. Il trattamento permanente richiede la ricostituzione immunitaria, di solito ossibile con il trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche. La terapia genica si è dimostrata efficace nei pazienti con deficit di ADA (così come la terapia enzimatica sostitutiva) e da SCID legata all'X.

Se non trattata, la SCID di solito esita in infezioni gravi e nella morte dei bambini prima dei 2 anni. Se eseguito nei primi mesi di vita e il donatore è un fratello/una sorella HLA-identico al paziente, il trapianto di cellule staminali ematopoietiche può permettere una sopravvivenza a lungo termine (>90%).