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Riassunto

La sindrome da microdelezione 15q13.3 (del15q13.3) è caratterizzata da un ampio spettro di disturbi neurologici e dello sviluppo, con o senza lievi dismorfismi. La prevalenza non è nota; sono stati descritti quasi 150 casi, compreso un sottogruppo di eterozigoti non affetti imparentati con i pazienti. I maschi sono più sintomatici rispetto alle femmine. Esordisce durante l'infanzia o in seguito. I pazienti presentano ritardo dello sviluppo (in particolare nell'acquisizione del linguaggio), deficit cognitivo in circa la metà dei casi (di solito lieve, a volte moderato-grave), epilessia generalizzata idiopatica (epilessia infantile o giovanile con assenze, epilessia mioclonica giovanile ed epilessia con crisi generalizzate tonico-cloniche), disturbi neurocomportamentali di tipo autistico o psicotico (deficit del linguaggio espressivo, scarso contatto visivo, movimenti ripetitivi, iperattività, comportamento impulsivo e aggressivo, disturbi dell'interazione sociale). Possono essere presenti lievi dismorfismi (rime palpebrali oblique verso il basso, punta del naso prominente, orecchie grandi, strabismo, clinodattilia del V dito delle mani, nevi pigmentati). Sono comuni bassa statura, macrocefalia e ipotonia. Sono rare le cardiopatie congenite. I portatori asintomatici possono avere un'anamnesi positiva per i disturbi dell'apprendimento. La sindrome è dovuta alle delezioni submicroscopiche nella regione prossimale 15q, nota per l'instabilità e l'alta densità di ripetizioni a basso numero di copie (LCR), che favorisce le ricombinazioni omologhe non alleliche (NAHR), responsabili dei riarrangiamenti genomici. Nella regione 15q11q14 sono stati mappati 6 punti di rottura (BP) a livello delle LCR. Le microdel15q13.3 ricorrenti di 1,5 Mb, tra BP4 e BP5, causano la perdita di 6 geni noti, tra cui CHRNA7. L'aploinsufficienza di CHRNA7 potrebbe causare gran parte dei disturbi neurologici e dello sviluppo. Le rare delezioni più estese (da BP3 a BP5) non hanno conseguenze clinichediverse. Circa il 25% delle delezioni origina de novo, mentre il 75% è trasmesso come carattere autosomico dominante con espressività variabile e penetranza incompleta. Circa il 25% dei casi ereditari è trasmesso per via paterna e il 75% per via materna. La diagnosi deve essere sospettata in tutti i neonati o nei bambini con ritardo dello sviluppo/deficit cognitivo, autismo, schizofrenia, epilessia, ipotonia e/o lievi dismorfismi. Le del15q13.3 non possono essere individuate con il cariotipo standard (bandeggio G), ma con l'ibridazione in situ fluorescente (FISH), le tecniche MLPA e array-CGH. La diagnosi differenziale si pone con le altre cause di deficit cognitivo, schizofrenia, autismo ed epilessia. I test genetici escludono le altre anomalie della regione prossimale 15q con quadro clinico simile. È possibile la diagnosi prenatale mediante analisi citogenetiche (FISH) e molecolari sui villi coriali o sugli amniociti. La consulenza genetica deve tenere conto che la sindrome può essere sporadica o familiare. Se la delezione è ereditaria, i fratelli (maschi e femmine) del paziente hanno il 50% di rischio di ereditare la delezione. Tuttavia, non tutti i portatori sviluppano la sindrome. Il quadro clinico orienta il trattamento. Nei pazienti con deficit cognitivo e autismo sono consigliati interventi educativi precoci. L'epilessia, l'autismo e/o la schizofrenia devono essere trattati secondo le linee guida standard. L'ecografia cardiaca è eseguita in tutti gli eterozigoti per la delezione, per escludere cardiopatie congenite. Non è necessaria la presa in carico dei portatori sani, anche se è possibile che alcuni sintomi clinici si evidenzino tardivamente, come la schizofrenia. La prognosi dipende dal quadro clinico. I soggetti con difficoltà di apprendimento nell'infanzia spesso hanno una vita normale nell'età adulta. In assenza di cardiopatie congenite, l'aspettativa di vita non sembra essere ridotta.

Revisore(i) esperto(i):  Dr B. [Boukje] DE VRIES - Dr Marie-France PORTNOI - Ultimo aggiornamento: Aprile 2011

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