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La prevalenza alla nascita della MSUD è stimata in circa 1/150.000. La MSUD classica riguarda circa il 50-75% dei casi.

La MSUD classica esordisce nel periodo neonatale (di solito 12 ore dopo la nascita): il cerume e, successivamente le urine, odorano di sciroppo d'acero; sono presenti difficoltà all'alimentazione e sonnolenza. Nei primi giorni di vita, si osservano encefalopatia progressiva con letargia, apnea intermittente, movimenti stereotipati (del tipo "tirare di scherma" e "andare in bicicletta") ed opistotono. In assenza di trattamento, il coma e l'insufficienza respiratoria centrale sopraggiungono entro i 7 e i 10 giorni. In seguito, lo stress catabolico, le infezioni o le lesioni possono causare un'intossicazione acuta da leucina, potenzialmente letale, associata al vomito, alterazione dello stato di coscienza, atassia e distonia acuta nei bambini piccoli che muovono i primi passi e allucinazioni, iperattività, distonia focale, atassia e coreoatetosi nei bambini e negli adulti.

La MSUD è dovuta alle mutazioni dei geni che codificano per 3 delle 4 subunità del complesso della 2-chetoacido deidrogenasi a catena ramificata (BCKAD), rispettivamente BCKDHA (19q13.1-q13.2), che codifica per E1a, BCKDHB (6q14.1), che codifica per E1b e DBT (1p31), che codifica per E2. Le loro mutazioni causano l'accumulo di aminoacidi a catena ramificata (in particolare, di leucina) e alfa-chetoacidi a catena ramificata. Nella MSUD classica prevalgono le mutazioni di BCKDHA.

La MSUD classica viene diagnosticata tempestivamente con lo screening neonatale mediante spettrometria in tandem massa. Sono suggestivi della malattia la chetosi isolata e l'encefalopatia o l'odore di sciroppo d'acero. I livelli plasmatici di leucina sono estremamente elevati, con un rapporto leucina/valina/isoleucina di circa 4/2/1. Sono diagnostici i livelli plasmatici di allo-isolucina >5umo/L. La spettrometria di massa-gas cromatografia rivela nelle urine livelli elevati di 2-chetoacidi a catena ramificata (BCKA). L'analisi molecolare può identificare le mutazioni patogenetiche ed, eventualmente, sottoclassificare la malattia.

Le diagnosi differenziali si pongono con gli altri difetti congeniti del metabolismo associati prevalentemente a deterioramento neurologico, come i difetti del ciclo dell'urea, le acidemie organiche (acidemia isovalerica o propionica, acidemia metilmalonica con omocistinuria, deficit multiplo di carbossilasi), e il deficit di beta-chetotiolasi (si vedano questi termini). Nei neonati, in assenza di acidosi metabolica, iperammoniemia e ipoglicemia significative, la chetosi esclude diversi difetti congeniti del metabolismo. Nei bambini più grandi con chetoacidosi diabetica, i livelli plasmatici della valina sono maggiori rispetto a quelli della leucina.

È possibile la diagnosi prenatale nelle famiglie con mutazioni patogenetiche note.

La trasmissione è autosomica recessiva ed è possibile la consulenza genetica.

La MSUD classica nei neonati rappresenta un'emergenza medica. La presa in carico della fase acuta richiede un potenziamento considerevole dell'anabolismo proteico attraverso la somministrazione di glucosio e di insulina, e di lipidi per endovena, il monitoraggio degli aminoacidi nel plasma, e l'integrazione di isoleucina e valina. È spesso necessaria l'emodialisi. I neonati stabilizzati necessitano di latte in polvere ipercalorico privo di BCAA, una restrizione dell'apporto di leucina con la dieta e un attento monitoraggio ambulatoriale in una clinica per le malattie metaboliche. I pazienti devono sottostare ad una dieta rigorosa per tutta la vita e richiedono un monitoraggio speciale durante la gravidanza. Anche il trapianto ortotopico di fegato rappresenta un trattamento efficace.

La prognosi è buona per i pazienti che vengono diagnosticati precocemente, trattati tempestivamente e si attengono a una dieta rigorosa per tutta la vita.