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La prevalenza è stimata in 1/30.827 -1/164.000. I maschi e le femmine sono colpiti in uguale misura. L'incidenza alla nascita è 1/18.976.

La GS è caratterizzata da un esordio precoce delle cheratocisti odontogene della mandibola (durante la seconda decade di vita) e/o di BCC multipli (in particolare sul viso, sulla schiena e sul torace, che compaiono nella terza decade di vita). Circa il 60% dei pazienti presenta dismorfismi caratteristici (macrocefalia, fronte bombata, aspetto grossolano del viso e milia facciali). Oltre il 90% dei pazienti sviluppa calcificazioni ectopiche, in particolare della falce, prima dei 20 anni. Possono essere presenti fossette palmari o plantari (asimmetriche, con diametro di 2-3 mm e profondità di 1-3 mm, che si manifestano nella seconda decade di vita) ed anomalie scheletriche (fusione delle vertebre, vertebre cuneiformi, costole bifide o fuse, emivertebre, cifoscoliosi, deformità del torace, deformità di Sprengel, sindattilia e polidattilia). Altri segni clinici sono i dismorfismi facciali (labio/palatoschisi, macrocefalia), le anomalie oculari (cataratta, coloboma, microftalmo) e le cisti linfo-mesenteriche. È aumentata la predisposizione ai tumori maligni o benigni (medulloblastoma, meningioma, fibroelastoma papillare cardiaco, fibroma ovarico, di solito bilaterale e calcificato, fibrosarcoma e nefroblastoma).

La GS è causata da mutazioni con perdita di funzione nel gene oncosoppressore PTCH1 (9q22.1-q31), che codifica il recettore del ligando Sonic hedgehog. L'esposizione ambientale ed altri geni modificatori (SUFU; PTCH2) possono contribuire alla variabilità dell'espressione clinica caratteristica della malattia. Alcune mutazioni nel gene PTCH1 sono responsabili della maggior parte dei segni clinici della monosomia 9q22.3.

La diagnosi si basa sulla presenza di due criteri maggiori e un criterio minore, oppure di un criterio maggiore e tre minori. L'esame obiettivo, le radiografie, l'esame oculistico, l'esame odontoiatrico o ortodontico, l'esame dalla cute, le ecografie e le ecocardiografie sono fondamentali per individuare i criteri suggestivi della diagnosi. Se i segni clinici non sono conclusivi, la diagnosi viene posta con i test molecolari che permettono di individuare una variante patogenetica eterozigote nella linea germinale di PTCH1 o SUFU.

La diagnosi differenziale si pone con la sindrome di Sotos, di Brooke-Spiegler, di Bazex, di Rombo, di Muir-Torre, di Beckwith-Wiedemann; con l'idrocefalia o la megalencefalia isolata e con la forma autosomica dominante o legata all'X dell'ipotricosi.

La diagnosi prenatale è possibile con l'ecografia e l'analisi del DNA estratto dalle cellule fetali con l'amniocentesi o il prelievo di villi coriali. È possibile proporre la diagnosi genetica preimpianto alle famiglie con variante patogenetica nota.

La trasmissione è autosomica dominante, con elevata penetranza ed espressione variabile. È possibile valutare il rischio di sviluppare tumori e la consulenza genetica nelle famiglie nelle quali è presente una variante patogenetica de novo. Si suggerisce di determinare il rischio genetico e di discutere della possibilità di eseguire test prenatali prima della gravidanza. Si raccomanda di proporre la consulenza genetica (compresi i potenziali rischi per i figli e le opzioni riproduttive) ai giovani adulti affetti o a rischio.

Il trattamento d'elezione consiste in un approccio combinato, che comprende la chirurgia associata alla crioterapia, alla laserterapia, alla terapia fotodinamica e ai trattamenti topici. Si suggerisce l'uso di retinoidi per via orale. Il vismodegib per via orale riduce lo sviluppo dei BCC, ma spesso comporta effetti collaterali. Gli inibitori di Sonic hedgehog sono molto utili nel trattamento delle lesioni della regione perioculare. Si raccomanda di evitare la radioterapia, che può causare la disseminazione dei BCC ad anni di distanza. La terapia fotodinamica è particolarmente adatta per le lesioni sottili (<2 mm all'esame ecografico). La microchirurgia di Mohs è molto efficace. Le cheratocisti della mascella spesso sono ricorrenti e richiedono asportazioni chirurgiche ripetute. Di solito i fibromi ovarici vengono trattati con un approccio chirurgico conservativo per preservare il tessuto ovarico normale.

L'aspettativa di vita non è compromessa. La diagnosi precoce è importante, in considerazione del rischio di neoplasie in giovane età. In genere i tumori ovarici sono benigni ma possono recidivare. Nei pazienti giovani, le cheratocisti odontogene della mandibola possono causare la dislocazione dei denti, la loro mancata eruzione e il riassorbimento radicolare.