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La prevalenza non è nota ed è difficile da stimare in ragione dell'elevata variabilità del fenotipo sia tra famiglie che all'interno della stessa famiglia, e a causa dei pochi dati disponibili.

Il quadro clinico è molto eterogeneo relativamente alla presenza di nevi e alla predisposizione familiare al melanoma e al tumore del pancreas (prevalentemente un adenocarcinoma). Di solito la malattia esordisce durante l'infanzia e l'adolescenza, ma può manifestarsi ad ogni età. In genere il segno clinico d'esordio è la presenza di un elevato numero di nevi (di solito più di 50), la maggior parte dei quali è tipica dal punto di vista clinico; tuttavia alcuni nevi possono avere un aspetto atipico (asimmetrici, in rilievo e/o con diverse sfumature di beige, marrone, nero o rosso e di dimensioni variabili), e assomigliare ad un melanoma allo stadio iniziale; di solito sono localizzati sulla schiena, sul torace, sulle natiche, sulle mammelle e sul cuoio capelluto. I melanomi possono originare da nevi atipici, oppure de novo; in alcuni pazienti sono stati documentati già dalla seconda/terza decade di vita. I pazienti con mutazioni di CDNK2A presentano un rischio del 90% di sviluppare un melanoma prima degli 80 anni, e un aumento del 20% del rischio di tumore del pancreas prima dei 75 anni. Queste mutazioni si associano anche ad un esordio più precoce. Altre neoplasie raramente associate alla sindrome FAMMM sono il tumore della mammella e dell'esofago e il sarcoma.

La sindrome FAMMM è causata da mutazioni nel locus 16p del gene CDKN2A (9p21), un gene oncosoppressore che inibisce il ciclo cellulare. Tuttavia, circa il 60% dei pazienti non presenta una mutazione del gene CDKN2A.

I criteri diagnostici sono: presenza di un numero elevato di nevi (di solito >50), di nevi con determinate caratteristiche istologiche (lentigginosi, nuclei atipici) e di melanomi in uno o più consanguinei di primo o secondo grado. I nevi vengono valutati per il rischio di melanoma in base alla ''regola ABCDE'' (asimmetria, irregolarità dei bordi, variazione di colore, diametro >6 mm, evoluzione o rilievo). La dermatoscopia rappresenta un metodo non invasivo per individuare i melanomi. La diagnosi viene confermata dai test genetici che identificano una mutazione nel gene CDKN2A; tuttavia, l'assenza di mutazioni nel gene non esclude la diagnosi.

La diagnosi differenziale si pone con i neurofibromi cutanei, con l'adenocarcinoma duttale del pancreas e con la neurofibromatosi tipo 1 (si veda questo termine).

La trasmissione è autosomica dominante a penetranza incompleta. Si raccomanda la consulenza genetica ai pazienti e alle loro famiglie.

Lo screening per il melanoma nelle famiglie con sindrome FAMMM deve iniziare all'età di 10 anni con la dermatoscopia sulla cute di tutto il corpo. Si raccomanda l'esame clinico o l'auto-esame ogni sei mesi per monitorare eventuali modificazioni dei nevi. Nelle famiglie con un'anamnesi positiva per i tumori pancreatici oppure con una mutazione nel gene CDKN2A, a partire dai 40 anni è possibile offrire uno screening basato sulla TAC, sulla risonanza magnetica o sull'ecografia endoscopica. Il trattamento standard del melanoma, del tumore del pancreas e delle altre neoplasie si basa sulle linee-guida esistenti.

Nei pazienti con tumore del pancreas la prognosi è sfavorevole. La diagnosi e il trattamento precoce del melanoma migliorano la prognosi.