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Sindrome da rotture cromosomiche, tipo Nijmegen
Definizione della malattia
La sindrome da rotture cromosomiche di Nijmegen (NBS) è una malattia genetica rara che si manifesta alla nascita con microcefalia, dismorfismi facciali più evidenti con l'età, ritardo della crescita e complicazioni tardive, come tumori maligni e infezioni.
ORPHA:647
Livello di Classificazione: Malattia- Sinonimo/i
:
- AT V1
- Atassia - telangectasia, variante 1
- Immunodeficienza - microcefalia - instabilità cromosomica
- Microcefalia - immunodeficienza - linforeticoloma
- NBS
- Sindrome da rotture cromosomiche di Berlino
- Sindrome di Seemanova, tipo 2
- Prevalenza: Sconosciuto
- Trasmissione: Autosomica recessiva
- Età di esordio: Infanzia, Neonatal
- ICD-10: Q87.8
- OMIM: 251260
- UMLS: C0398791 C2930831
- MeSH: C531759 D049932
- GARD: 3904
- MedDRA: 10067857
Riassunto
Dati epidemiologici
La prevalenza e l'incidenza non sono note. Sono stati descritti 150 pazienti, anche se ne sono stati riportati molti altri nei registri dedicati. Ha una distribuzione mondiale, anche se la prevalenza è più elevata nelle popolazioni slave dell'Europa Centrale e Orientale, per un effetto del fondatore.
Descrizione clinica
I segni clinici non sono patognomonici e hanno gravità variabile. I segni principali sono la microcefalia (presente alla nascita, progredisce con l'età), i dismorfismi facciali (prominenza mediofacciale accentuata dall'obliquità della fronte e dalla mandibola sfuggente). Gli altri segni facciali sono più sfumati e diversificati: rime palpebrali oblique verso l'alto, naso lungo e aquilino o naso corto con narici anteverse. In alcuni pazienti sono state osservate labio/palatoschisi e atresia delle coane. Sono comuni il ritardo lieve della crescita e, nelle femmine, l'insufficienza ovarica precoce. Sono state descritte anomalie scheletriche minori, come la clinodattilia del V dito delle mani e la sindattilia parziale del II e III dito dei piedi (50% dei pazienti). È comune il ritardo nello sviluppo del linguaggio. Sono state descritte macchie caffè-latte e/o vitiligine (50-70%). I capelli nella NBS sono spesso sottili e radi nel periodo neonatale, ma migliorano con l'età. L'incanutimento precoce dei capelli può essere evidenziato nella seconda/terza decade. Sono relativamente frequenti i difetti congeniti del rene (ipoplasia/aplasia, rene doppio o a ferro di cavallo, reni ectopici/distopici). Sono stati descritti anche criptorchidismo, ipospadia e fistola uretro-anale. Altre caratteristiche sono il deficit immunitario con infezioni ricorrenti delle vie respiratorie, la spiccata suscettibilità allo sviluppo dei tumori maligni (soprattutto dell'apparato linfatico) con possibile esito fatale, e la radiosensibilità. Prima dei 20 anni oltre il 40% dei pazienti sviluppa un tumore maligno.
Dati eziologici
La NBS è dovuta alle mutazioni del gene NBN (8q21-q24), che causano la disfunzione dei frammenti troncati di nibrina, il prodotto genico coinvolto nelle rotture del doppio filamento del DNA.
Metodi diagnostici
La diagnosi si basa sui segni clinici, sull'instabilità cromosomica (spontanea o indotta), sull'aumento della sensibilità delle cellule alle radiazioni ionizzante in vitro, associato all'immunodeficienza, sulle mutazioni omozigoti del gene NBN e sull'assenza della nibrina a struttura normale. È essenziale la diagnosi precoce per evitare le gravi infezioni ricorrenti, l'esposizione non necessaria alle radiazioni per fini diagnostici e gli effetti collaterali della radioterapia per il trattamento dei tumori. Anche le analisi dell'albero genealogico possono essere di supporto alla diagnosi (tumori maligni, microcefalia o idrocefalo, morte precoce di un fratello/sorella). La diagnosi è confermata dai test molecolari.
Diagnosi differenziale
La diagnosi differenziale si pone con l'anemia di Fanconi, la malattia NBS-simile, la malattia atassia-telangectasia-simile, le sindromi LIG4, NHEJ1, di Seckel e Bloom.
Diagnosi prenatale
A tutte le famiglie affette è proposta la diagnosi prenatale basata su test molecolari, se entrambe le mutazioni patogenetiche sono note.
Consulenza genetica
I genitori di un bambino affetto sono portatori obbligati del gene NBN (25% di rischio per ogni gravidanza). I pazienti devono essere monitorati per il rischio di tumore. La trasmissione è autosomica recessiva.
Presa in carico e trattamento
Non è disponibile una terapia specifica. A causa del difetto immunitario e della sensibilità alle radiazioni, i pazienti necessitano di una presa in carico multidisciplinare e un follow-up a lungo termine (tumori maligni, immunodeficienza, crescita, ipogonadismo ipergonadotropo nelle femmine).
Prognosi
La prognosi è infausta: i tumori maligni rappresentano la principale causa di morte.
Informazioni dettagliate
Articolo per i professionisti
- Informazioni in breve
- Suomi (2011, pdf)
- Polski (2011, pdf)
- Slovak (2011, pdf)
- Articolo di revisione
- English (2012)
- Articolo di genetica clinica
- English (2017)
Informazioni supplementari