Il portale delle malattie rare e dei farmaci orfani

La prevalenza e l'incidenza non sono note. Sono stati descritti 150 pazienti, anche se ne sono stati riportati molti altri nei registri dedicati. Ha una distribuzione mondiale, anche se la prevalenza è più elevata nelle popolazioni slave dell'Europa Centrale e Orientale, per un effetto del fondatore.

I segni clinici non sono patognomonici e hanno gravità variabile. I segni principali sono la microcefalia (presente alla nascita, progredisce con l'età), i dismorfismi facciali (prominenza mediofacciale accentuata dall'obliquità della fronte e dalla mandibola sfuggente). Gli altri segni facciali sono più sfumati e diversificati: rime palpebrali oblique verso l'alto, naso lungo e aquilino o naso corto con narici anteverse. In alcuni pazienti sono state osservate labio/palatoschisi e atresia delle coane. Sono comuni il ritardo lieve della crescita e, nelle femmine, l'insufficienza ovarica precoce. Sono state descritte anomalie scheletriche minori, come la clinodattilia del V dito delle mani e la sindattilia parziale del II e III dito dei piedi (50% dei pazienti). È comune il ritardo nello sviluppo del linguaggio. Sono state descritte macchie caffè-latte e/o vitiligine (50-70%). I capelli nella NBS sono spesso sottili e radi nel periodo neonatale, ma migliorano con l'età. L'incanutimento precoce dei capelli può essere evidenziato nella seconda/terza decade. Sono relativamente frequenti i difetti congeniti del rene (ipoplasia/aplasia, rene doppio o a ferro di cavallo, reni ectopici/distopici). Sono stati descritti anche criptorchidismo, ipospadia e fistola uretro-anale. Altre caratteristiche sono il deficit immunitario con infezioni ricorrenti delle vie respiratorie, la spiccata suscettibilità allo sviluppo dei tumori maligni (soprattutto dell'apparato linfatico) con possibile esito fatale, e la radiosensibilità. Prima dei 20 anni oltre il 40% dei pazienti sviluppa un tumore maligno.

La NBS è dovuta alle mutazioni del gene NBN (8q21-q24), che causano la disfunzione dei frammenti troncati di nibrina, il prodotto genico coinvolto nelle rotture del doppio filamento del DNA.

La diagnosi si basa sui segni clinici, sull'instabilità cromosomica (spontanea o indotta), sull'aumento della sensibilità delle cellule alle radiazioni ionizzante in vitro, associato all'immunodeficienza, sulle mutazioni omozigoti del gene NBN e sull'assenza della nibrina a struttura normale. È essenziale la diagnosi precoce per evitare le gravi infezioni ricorrenti, l'esposizione non necessaria alle radiazioni per fini diagnostici e gli effetti collaterali della radioterapia per il trattamento dei tumori. Anche le analisi dell'albero genealogico possono essere di supporto alla diagnosi (tumori maligni, microcefalia o idrocefalo, morte precoce di un fratello/sorella). La diagnosi è confermata dai test molecolari.

La diagnosi differenziale si pone con l'anemia di Fanconi, la malattia NBS-simile, la malattia atassia-telangectasia-simile, le sindromi LIG4, NHEJ1, di Seckel e Bloom.

A tutte le famiglie affette è proposta la diagnosi prenatale basata su test molecolari, se entrambe le mutazioni patogenetiche sono note.

I genitori di un bambino affetto sono portatori obbligati del gene NBN (25% di rischio per ogni gravidanza). I pazienti devono essere monitorati per il rischio di tumore. La trasmissione è autosomica recessiva.

Non è disponibile una terapia specifica. A causa del difetto immunitario e della sensibilità alle radiazioni, i pazienti necessitano di una presa in carico multidisciplinare e un follow-up a lungo termine (tumori maligni, immunodeficienza, crescita, ipogonadismo ipergonadotropo nelle femmine).

La prognosi è infausta: i tumori maligni rappresentano la principale causa di morte.