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L'iperattività di PRPP sintetasi è un difetto raro, descritto in meno di 30 famiglie.

L'iperattività della PRPP sintetasi interessa per lo più i maschi. La maggior parte dei pazienti (circa il 75%) è affetta dalla forma più lieve, che esordisce nella tarda adolescenza o nella prima età adulta, di solito con cristalluria dell'acido urico e calcolosi urinaria (reni e/o vescica), seguite dalla comparsa dell'artrite gottosa ed, infine, dall'insufficienza renale dovuta all'uropatia ostruttiva da deposito di cristalli di acido urico. La forma grave di solito esordisce nel periodo neonatale o nella prima infanzia e condivide gli stessi segni clinici della forma lieve, caratterizzandosi inoltre per disturbi neurologici: in particolare, sordità neurosensoriale, ipotonia, atassia, ritardo dello sviluppo, e/o disabilità cognitiva. Le femmine eterozigoti sono asintomatiche o presentano sintomi neurologici e metabolici lievi.

La malattia è dovuta all'iperattività della ribosio fosfato pirofosfochinasi 1 (PRS-I), un enzima che catalizza la sintesi di PRPP, un cofattore implicato nella sintesi dei nucleotidi purinici e pirimidinici. L'iperattività di PRS-I esita nell'iperproduzione di nucleotidi purinici ed acido urico (prodotto di scarto derivante dalla degradazione delle purine). Nella forma grave, l'iperattività di PRS-1 è dovuta alle mutazioni puntiformi con guadagno di funzione nella cornice di lettura del gene PRSP1 (Xq22.3), che codifica per PRS-I: tali mutazioni provocano anomalie del controllo allosterico dell'attività dell'isoforma PRS-I. Non è ancora del tutto noto il meccanismo molecolare responsabile della forma lieve, dato che non sono state identificate mutazioni di PRSP1, anche se è stato osservato un aumento dei suoi tassi di trascrizione.

In entrambe le forme, la diagnosi si basa sulle analisi del sangue e delle urine, che mostrano iperuricemia, iperuricosuria, e cristalluria dell'acido urico. La diagnosi è confermata dal saggio enzimatico di PRS, che rileva un aumento dell'attività di PRS-I nei fibroblasti, linfoblasti ed eritrociti. Inoltre, l'analisi molecolare conferma la diagnosi nelle forme gravi.

La diagnosi differenziale si pone con il deficit di ipoxantina-guanina fosforibosiltransferasi e con il ritardo psicomotorio da deficit di S-adenosilomocisteina idrolasi (AHCY) (si vedano questi termini).

Quando viene identificata la mutazione nella famiglia, è possibile effettuare l'analisi dei familiari a rischio e la diagnosi prenatale nei feti maschi.

L'iperattività della PRPP sintetasi è una malattia recessiva legata all'X a penetranza completa. Una madre affetta ha il 50% di possibilità di trasmettere la malattia a tutti i suoi figli; un padre affetto trasmette la mutazione solo alle figlie. Sono state, inoltre, descritte mutazioni de novoi> di PRSP1.

Il trattamento dell'iperproduzione di acido urico mediante inibitori della xantina ossidasi, come l'allopurinolo o il febuxostat, fa regredire o previene efficacemente le conseguenze dell'iperuricemia e dell'iperuricosuria. È essenziale una dieta povera di purine e fruttosio ed una sorveglianza regolare della concentrazione di urato nel siero. Si raccomanda l'alcalinizzazione delle urine, per evitare la formazione di calcoli renali. Nei pazienti affetti dalla forma grave, si raccomandano inoltre regolari esami audiometrici e neurologici.

La prognosi è incerta nella forma grave della malattia. La gotta grave può esitare nell'insufficienza renale, in assenza di un trattamento adeguato.