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Riassunto

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La lissencefalia associata al cromosoma X con genitali anomali (XLAG) è una malattia neurologica grave che si presenta esclusivamente nei maschi. Questa malattia comprende la lissencefalia con un gradiente posteriore > anteriore e un moderato aumento dello spessore della corteccia cerebrale, agenesia del corpo calloso, epilessia grave a insorgenza neonatale, disfunzioni ipotalamiche che comprendono una mancata regolazione della temperatura corporea e genitali ambigui con micropene e criptorchidismo nei maschi.La XLAG differisce considerevolmente dalla lissencefalia classica in quanto lo spessore della corteccia cerebrale è solamente di 6-7 mm, rispetto ai 15-20 mm osservati nella lissencefalia classica associata a mutazioni dei geni PAFAH1B1 o DCX. Nel 2002 sono state identificate mutazioni nel gene homeobox aristaless-related X-linked (ARX; Xp21.3) )nei pazienti con XLAG e in alcuni familiari di sesso femminile. La proteina ARX di topo e la proteina ARX umana hanno un alto livello di espressione nel telencefalo dorsale e ventrale, includendo la zona ventricolare neocorticale e la zona germinale dell'eminenza gangliale, con segnali di minore intensità nella zona subventricolare, nella placca corticale, nell'ippocampo, nei gangli basali e nel talamo ventrale. I topi deficitari di ARX mostravano una migrazione tangenziale alterata e un'anomala differenziazione degli interneuroni GABAergici nell'eminenza gangliale e nella neocorteccia. Inoltre era presente un'alterato differenziamento testicolare. Queste caratteristiche comprendono alcuni degli aspetti clinici della sindrome XLAG nell'uomo. Le mutazioni di ARX nei pazienti XLAG sono in prevalenza mutazioni che causano una precoce interruzione della proteina (grosse delezioni, mutazioni frameshift, mutazioni nonsense, mutazioni dei siti di splicing), mentre le mutazioni missenso sono meno comuni e localizzate essenzialmente nel dominio homeobox. I pazienti portatori di mutazioni missenso non conservate all'interno del dominio homeobox mostrano una XLAG meno grave, mentre le mutazioni missenso conservate causano la sindrome di Proud (agenesia completa del corpo calloso con genitali ambigui). Una mutazione non conservata vicino al dominio aristaless in posizione C-terminale causa una forma grave di XLAG con microcefalia e lieve ipoplasia cerebellare. Le mutazioni di ARX sono anche state associate a uno spettro di fenotipi più lievi, senza malformazioni evidenti nel cervello, come ad esempio gli spasmi infantili e una sindrome con ritardo mentale associato a movimenti distonici distali (sindrome di Partington; si veda questo termine), tratti autistici e ritardo mentale non sindromico.

Revisore(i) esperto(i):  Pr Renzo GUERRINI - Dr Francesca MORO - Ultimo aggiornamento: Giugno 2004

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