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La prevalenza non è nota. Sono state descritte oltre 400 famiglie affette.

Il quadro clinico e l'età d'esordio sono variabili. Di solito la malattia esordisce durante l'infanzia con la triade displasia ungueale, pigmentazione reticolare, che ricorda l'aspetto di un pizzo, ed atrofia della cute del collo e della porzione superiore del torace, e leucoplachia orale. I pazienti presentano un rischio elevato di insufficienza progressiva del midollo osseo, e possono sviluppare sindromi mielodisplastiche o una leucemia mielogena acuta a qualsiasi età, anche se il rischio aumenta con il tempo. La malattia si associa anche ad un aumento del rischio di sviluppare tumori solidi, in particolare il carcinoma a cellule squamose della testa e del collo, o un tumore ano-genitale. I pazienti possono presentare ritardo dello sviluppo, bassa statura, microcefalia, blefarite, epifora, periodontite, taurodontismo, riduzione del rapporto dente/radice, stenosi esofagea e uretrale, osteoporosi, necrosi avascolare del femore e/o dell'omero, incanutimento/alopecia precoce e anomalie delle ciglia. I pazienti possono presentare anche fibrosi polmonare, malformazioni arterovenose polmonari, telangectasie intestinali ed epatopatia. I segni clinici della malattia sono progressivi. I pazienti possono presentare solo alcuni dei segni clinici, e la triade dei segni muco-cutanei può mancare in alcuni di loro.

La malattia è causata da mutazioni della linea germinale in alcuni geni che svolgono un ruolo importante nella biologia dei telomeri. Sono stati descritti anche casi de novo. La DC recessiva legata all'X è causata da mutazioni nel gene DKC1 (Xq28), mentre la forma autosomica dominante è causata da mutazioni nei geni TERC (3q26.2), TERT (5p15.33), TINF2 (14q12), RTEL1 (20q13.3), PARN (16p13.12), e ACD (16q22.1). La forma autosomica recessiva è causata da mutazioni nei geni TERT (5p15.33), NHP2 (5q35.3), NOP10 (15q14-q15), RTEL1 (20q13.3), WRAP53 (17p13.1), ACD (16q22.1). Anche alcune mutazioni nei geni CTC1 (17p13.1), POT1 (7q31.33) e STN1 (10q24.33) possono causare la malattia.

La diagnosi deve essere ipotizzata se sono presenti almeno due dei segni clinici della triade, oppure un altro segno clinico in concomitanza con due segni principali. La diagnosi viene confermata con l'analisi della lunghezza dei telomeri mediante ibridazione in situ fluorescente associata alla citometria a flusso multicolore (flow-FISH), e con i test genetici.

La diagnosi differenziale si pone con la sindrome da cheratoderma palmoplantare-paralisi spastica, la sindrome unghia-rotula, la displasia ungueale autosomica dominante, la poichilodermia con neutropenia, l'anemia di Fanconi, l'anemia di Blackfan-Diamond, l'anemia di Shwachman-Diamond, l'anemia aplastica idiopatica, la fibrosi polmonare idiopatica e la sindrome di Coats plus.

In presenza di un'anamnesi familiare positiva, è possibile la diagnosi genetica prenatale sui villi coriali e la diagnosi preimpianto.

La trasmissione può essere recessiva legata all'X (XLR), autosomica dominate (AD) o autosomica recessiva (AR).

La presa in carico comprende gli esami clinici completi e regolari. Al momento, il trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) è l'unica cura risolutiva per l'insufficienza del midollo osseo. In assenza di donatori consanguinei, è possibile prendere in considerazione la terapia a base di androgeni. Le eventuali neoplasie vengono trattate con la chemioterapia e la radioterapia personalizzata.

L'aspettativa di vita va dalla prima infanzia fino alla settima decade di vita. Il 40% dei pazienti sviluppa un'insufficienza del midollo osseo prima dei quarant'anni. L'insufficienza del midollo osseo, le neoplasie e le complicanze polmonari rappresentano le principali cause di morte.