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È la malattia perossisomiale più comune e ha un'incidenza alla nascita di 1/20.000 (maschi e femmine). È stata descritta in tutto il mondo.

Interessa in modo più grave i maschi emizigoti e, in forma meno grave, il 60% delle femmine eterozigoti. L'età di esordio e la morbilità sono molto variabili e la progressione è imprevedibile. I maschi emizigoti possono presentare inizialmente sintomi neurologici correlati a 2 diversi quadri clinici: adrenoleucodistrofia cerebrale legata all'X (X-CALD) e adrenomieloneuropatia (AMN). X-CALD è la forma più devastante e colpisce i maschi di 2,5-12 anni, in circa il 35% dei casi di X-ALD. Può di rado costituire il segno iniziale di X-ALD nei maschi adolescenti (<7%) o negli adulti (<5%). I segni principali di X-CALD sono deficit cognitivo moderato, seguito da riduzione dell'acuità visiva, sordità centrale, atassia cerebellare, emiplegia, convulsioni e demenza, che esita in stato neurovegetativo o morte nell'arco di diversi anni. AMN è caratterizzata da paraparesi spastica negli adulti (età media 30 anni), con disturbi della deambulazione da atassia sensoriale, disturbi urinari e disfunzione sessuale. Nel 35% dei casi, nell'arco di 10 anni, AMN esita in grave paraplegia complicata dalla demielinizzazione cerebrale (X-CALD). Nel 70% dei maschi con X-ALD, è presente insufficienza corticosurrenalica (AI), che può essere il segno d'esordio, anni o decenni prima della comparsa dei sintomi neurologici. La AI in X-ALD ricorda il morbo di Addison, che si manifesta con stanchezza, nausea, perdita di peso, ipotensione e ipoglicemia. L'insufficienza surrenalica primitiva acuta, o crisi surrenalica, può essere il primo segno di X-ALD. Nel 10% dei maschi con X-ALD, la AI può rimanere l'unico sintomo per anni. Tutti i pazienti con AI isolato sono potenzialmente a rischio per X-CALD, AMN o entrambe. I maschi adulti con X-ALD presentano ipogonadismo. Molte femmine portatrici di X-ALD (> 60%) mostrano segni di AMN, di solito meno gravi di quelli dei maschi e con un esordio più tardivo (> 40 anni). In queste femmine sintomatiche con AMN, X-CALD e AI sono rare (2 e 1%, rispettivamente).

X-ALD è causata da mutazioni di ABCD1 (Xq28). Sono state descritte più di 1.200 diverse mutazioni del gene. Non è stata stabilita una correlazione genotipo-fenotipo. Il gene codifica per ALDP, una proteina transmembrana dei perossisomi, che interviene nel trasporto degli acidi grassi a catena molto lunga attivati come esteri del coenzima-A (VLCFA) dal citosol ai perossisomi. L'ablazione o la disfunzione di ALDP esita in un accumulo dei VLCFA idrofobici in diverse frazioni lipidiche e nelle proteine acilate con acidi grassi. La perturbazione dell'omeostasi degli VLCFA nelle cellule gliali può contribuire alla destabilizzazione della guaina mielinica e alla compromissione della funzione assonale. Nei maschi la diagnosi può essere posta con il dosaggio degli VLCFA nel plasma. Una percentuale significativa delle femmine eterozigoti per X-ALD mostra livelli plasmatici normali di VLCFA.

Può essere eseguita l'analisi molecolare prenatale di ABCD1 e, in alcuni paesi, è disponibile la diagnosi genetica pre-impianto.

La trasmissione è legata all'X con una penetranza completa nei maschi emizigoti; il 60% delle femmine eterozigoti sviluppa alcuni sintomi neurologici meno gravi durante la vita. La consulenza genetica deve essere offerta ai genitori e a tutti i familiari delle persone con X-ALD, e si raccomanda di eseguire test genetici per identificare i portatori e prendere in carico i ragazzi o i maschi adulti presintomatici.