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La prevalenza stimata è di 1/60.500 casi.

I pazienti presentano alla nascita ipotonia grave generalizzata, debolezza muscolare, sviluppo psicomotorio minimo o assente, disturbi dell'occhio e convulsioni. La risonanza magnetica cerebrale evidenzia una lissencefalia di Cobblestone tipo 2, idrocefalo (si vedano questi termini) e grave ipoplasia cerebellare e del tronco encefalico (è possibile la malformazione di Dandy-Walker, si veda questo termine). Si osservano anche anomalie della materia bianca.

La malattia è dovuta ad una O-glicosilazione anomala dell'alfa-distroglicano, che causa anomalie cerebrali e distrofia muscolare congenita. La sindrome di Walker-Warburg rappresenta il fenotipo più grave fra le distroglicanopatie (si veda questo termine). La trasmissione è autosomica recessiva. Molti geni sono responsabili della malattia, ma molti altri sono ancora sconosciuti. La maggior parte delle mutazioni è stata scoperta nei geni POMT1 e POMT2, codificanti le proteine O-mannosiltrasferasi 1 e 2. In alcuni casi, sono state identificate altre mutazioni di geni nella via della glicosilazione dell'alfa-distroglicano (FKTN, LARGE, FKRP and POMGNT1). Nei pazienti affetti dalla WWS, è stata identificata una mutazione del gene COL4A1 non direttamente legata alla modifica post-traslazionale del distroglicano.

Le indagini di laboratorio di solito evidenziano valori elevati di creatinchinasi e patologie muscolari miopatiche/distrofiche con espressione alterata dell'alfa-distroglicano.

La diagnosi differenziale si pone con altri tipi di distrofie e miopatie muscolari congenite (si vedano questi termini).

La diagnosi prenatale è possibile in famiglie con mutazioni conosciute; invece nelle famiglie per le quali non si conoscono i difetti molecolari, l'ecografia prenatale dopo la 22°-25° settimana di gestazione e la RM del feto alla 30° settimana di gestazione possono essere utili per la diagnosi.

Non esiste un trattamento specifico. La presa in carico ha come unico scopo il supporto e la prevenzione.

La sindrome di Walker-Warburg è la forma più grave di distrofia congenita muscolare e la maggior parte dei bambini affetti muore prima dei tre anni di vita.