Il portale delle malattie rare e dei farmaci orfani

La prevalenza è stimata in 1/20.000 nati vivi. I maschi e le femmine sono colpiti in uguale misura.

Il quadro clinico è ampio e comprende l'insufficienza renale di gravità variabile, il distress o l'insufficienza respiratoria alla nascita, che è potenzialmente letale e può essere da lieve a grave in rapporto all'ipoplasia polmonare, l'iponatremia, l'ipertensione e la predisposizione alle infezioni delle vie urinarie. I pazienti possono sviluppare la malattia renale terminale (ESRD) a diverse età. La fibrosi epatica congenita (CHF) è sempre presente alla nascita, ma può non essere rilevata a livello clinico. I segni di progressione della CHF possono comprendere l'ipertensione portale (pHTN), le varici gastrointestinali e le emorragie associate, la malattia dei dotti biliari (sindrome di Caroli e colangite) e l'epatosplenomegalia.

Nella maggior parte dei casi, la malattia è causata da mutazioni nel gene PKHD1 (6p12.2-3), che codifica la fibrocistina, una proteina ciliare, ma sono state individuate alcune mutazioni anche in un gene correlato alle cilia, DZIP1L (3q22.3), che codifica una proteina a dita di zinco.

Il quadro clinico epatorenale e un'anamnesi coerente con una trasmissione autosomica recessiva sono suggestivi della malattia. Di solito l'esame ecografico evidenzia reni iperecogeni e ingrossati, con contorno conservato e presenza di microcisti. L'ecografia epatica evidenzia ectasia dei dotti biliari, fegato a struttura eterogenea e possibili segni di pHTN e varici associate. La funzione epatica è normale, ma la trombocitopenia e la splenomegalia possono essere indicative della pHTN. I test genetici confermano la presenza della/e mutazione/i patogenetica/he.

La diagnosi differenziale si pone con altre malattie cistiche renali ereditarie, come il rene policistico autosomico dominante, le nefropatie cistiche associate a HNF1ß, la displasia cistica diffusa, la nefronoftisi, e le malattie metaboliche rare come l'aciduria glutarica tipo II.

L'ecografia prenatale evidenzia reni bilateralmente iperecogeni ed ingrossati, con scarsa differenziazione cortico-midollare, con o senza oligoidramnios e cisti. I test genetici prenatali sono possibili se è stata precedentemente identificata una mutazione in un membro della stessa famiglia.

La trasmissione è autosomica recessiva. Il rischio di ricorrenza nei fratelli di un bambino affetto è del 25%.

Il trattamento è sintomatico, con una presa in carico conservativa della malattia renale cronica e dei sintomi epatici. Nei neonati, l'ipoplasia polmonare può rendere necessaria la ventilazione meccanica o ad alta frequenza. L'ipertensione richiede un approccio aggressivo, spesso impiegando diversi farmaci, in particolare gli inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE) o i bloccanti del recettore dell'angiotensina (ARB). La dialisi peritoneale costituisce la terapia renale sostitutiva (RRT) di prima scelta per i bambini affetti da malattia renale terminale (ESRD). Il trapianto renale è la soluzione migliore in caso di ESRD. A seconda del quadro clinico renale, può essere necessario il trapianto combinato di fegato e rene. Si raccomanda un monitoraggio regolare della malattia epatica per individuare eventuali complicanze. Può rendersi necessario il trapianto di fegato. Si raccomanda un supporto multidisciplinare per i problemi neurocognitivi e comportamentali associati.

La malattia riduce l'aspettativa di vita, anche se la sopravvivenza sta migliorando. In presenza di distress respiratorio neonatale, la mortalità è del 30-40%. Circa il 50% dei pazienti che supera il periodo neonatale sviluppa l'ESRD nella prima decade di vita. La CHF è una causa importate di morbilità e mortalità.