De portaalsite voor zeldzame ziekten en weesgeneesmiddelen

Tot op heden werden wereldwijd ongeveer 300 gevallen beschreven in de medische literatuur. De prevalentie is niet gekend; op basis van het aantal dragers van de erkende pathogene varianten werd echter een frequentie van 1/566.000 vooropgesteld.

De aanvang van de ziekte vindt ofwel vroeg plaats (in utero tot in de eerste levensweek) ofwel laat (mediane leeftijd van drie maanden). Manifestatie van de vroeg aanvangende ziekte varieert met foetale nood, hartfalen, polyhydramnion, hypertensie, ademnood, hydrops foetalis, oedeem, viscerale effusies, cyanose, cardiomegalie, en buikwaterzucht. Het beeld van de laat aanvangende ziekte varieert eveneens en omvat ademnood, cyanose, voedingsproblemen, congestief hartfalen, braken, prikkelbaarheid, groeiachterstand, koorts, hypertensie, en oedeem. Mogelijke bijkomende bevindingen zijn onder meer extravasculaire verkalkingen (vooral periarticulair), typische manifestaties van pseudoxanthoma elasticum aan huid en netvlies, gehoorverlies, en ontwikkeling van rachitis na de zuigelingentijd. Pathologisch wordt de conditie gekenmerkt door de afzetting van calcium langs de inwendige elastische membraan van de slagaders, vergezeld van fibreuze verdikking van de tunica intima, wat leidt tot vernauwing van het lumen.

Causale mutaties werden geïdentificeerd in de genen ENPP1 (chromosoom 6q23.2) en ABCC6 (chromosoom 16p13.11), die respectievelijk coderen voor ectonucleotide pyrofosfatase/fosfodiësterase 1 en multidrugresistentie-geassocieerd proteïne 6, een transmembraaneiwit dat behoort tot de familie van ATP-binding cassette (ABC) transporteiwitten. Pathologische varianten leiden tot aberrante mineralisatie van weefsel, en de daaropvolgende luminale vernauwing leidt zonder uitzondering tot occlusie van kransslagaders en myocardischemie of stenose van verschillende slagaders met schade van de eindorganen tot gevolg. Mutaties in ENPP1 veroorzaken ook autosomaal recessieve hypofosfatemische rachitis, die geassocieerd is met een langere overleving.

Diagnose wordt gesteld op basis van klinische of histopathologische bevindingen of bevindingen van beeldvorming, in combinatie met genetische resultaten. De beeldvormingstechniek bij voorkeur om de mate van verkalking te beoordelen is computertomografie van het hele lichaam gecombineerd met CT-angiografie.

Differentiële diagnoses zijn onder meer endocardiale fibro-elastose, myocarditis, stapelingsziekten, infarct, aberrante insertie van de kransslagaders, hartanomalieën, metastatische calcificatie als gevolg van nierziekte, hypervitaminose D, infecties, niet-immune hydrops foetalis, en Takayasu-arteritis.

Prenatale diagnose werd reeds gerapporteerd, met bevindingen van arteriële calcificaties, hydrops, abnormale contractiliteit van het hart, en hyperechogene nieren. De diagnose is essentieel voor erfelijkheidsadvies, en voor screening van broers/zussen die het risico lopen de ziekte te ontwikkelen.

Het overervingspatroon is autosomaal recessief. Het herhalingsrisico bij broers/zussen bedraagt 25%. Testen op dragerschap van verwanten die risico lopen en prenatale diagnose bij zwangerschappen met een verhoogd risico zijn mogelijk indien de pathogene varianten in de familie gekend zijn.

Het gebruik van bisfosfonaten lijkt de overleving aanzienlijk te verhogen. Standaard antihypertensietherapie is gerechtvaardigd voor hypertensie. Behandeling met aspirine is gerechtvaardigd bij diegenen met ernstige coronaire stenose die risico lopen op coronaire trombose. Antihypertensietherapie is gerechtvaardigd voor hypertensie. Behandeling van hypofosfatemische rachitis gebeurt met calcitriol en orale suppletie met fosfaat. Het lijkt verstandig het gebruik van warfarine te vermijden indien mogelijk. Wanneer endotracheale intubatie vereist is, wordt lateraal röntgenonderzoek van de cervicale wervelkolom aangeraden om fusie van de cervicale wervelkolom te evalueren, en zo secundaire complicaties te vermijden.

De prognose is slecht; de meeste zuigelingen overlijden als gevolg van hartinfarct binnen het eerste levensjaar, en het grootste aantal overlijdens gebeurt binnen de eerste zes maanden. Desondanks werd overleving tot in het tweede en derde levensdecennium gerapporteerd.