De portaalsite voor zeldzame ziekten en weesgeneesmiddelen

De prevalentie van de ziekte wordt geschat op 1/27.000 - 1/54.000 in Europa. Een lagere prevalentie wordt gemeld in Australië (1/113.300) en Servië (1/526.000). De ziekte treft vooral mannen, die 4-5 keer meer kans hebben om getroffen te worden en gezichtsvermogen te verliezen.

Hoewel dragers mogelijk asymptomatisch blijven, kunnen er eventueel herkenbare veranderingen waargenomen worden bij oftalmologisch onderzoek. Klinische aanvang van hereditaire opticusneuropathie van Leber (LHON) vindt doorgaans plaats in de jonge volwassenheid (leeftijd van 18-30 jaar), en wordt onderverdeeld in subacute (minder dan 6 maanden na aanvang) en dynamische (6-12 maanden) stadia. Doorgaans vangt de aandoening aan met plots, pijnloos verlies van centraal gezichtsvermogen, dat kan optreden in beide ogen, hetzij simultaan, hetzij sequentieel met verlies van gezichtsvermogen in het tweede oog weken tot maanden na het tweede oog. Verlies van gezichtsvermogen stabiliseert doorgaans binnen 4 tot 6 maanden. Vele patiënten zullen echter verdere expansie van centraal scotoom vertonen, wat leidt tot ernstigere blindheid over een periode van jaren (chronisch stadium). Extraoculaire symptomen (motorische stoornissen, dystonie, posturale tremor, en cerebellaire ataxie) komen niet vaak voor, maar indien deze aanwezig zijn wordt ernaar verwezen als ziekte van Leber-plus.

LHON wordt veroorzaakt door mutaties in mitochondriaal DNA (mtDNA). Voor meer dan 90% hiervan werd de positie geïdentificeerd als zijnde nucleotide 3460, 11778, of 14484, die respectievelijk overeenkomen met de mtDNA genen MT-ND1, MT-ND4, en MT-ND6, die coderen voor subeenheden van complex I van de ademhalingsketen. Andere genetische of epigenetische factoren hebben mogelijk een effect op de ontwikkeling van deze ziekte; bijkomend kan het gen NDUFS2 (1q23.3) geassocieerd zijn met een LHON-achtig fenotype.

Diagnose is gebaseerd op de voorgeschiedenis van patiënt en familie, en daarbovenop een oftalmologisch onderzoek en genetische analyse van mtDNA. Basisonderzoek dient te bestaan uit evaluatie van gezichtsscherpte, kleurenzicht, fundus oculi, en gezichtsvelden, alsook beeldvorming met optische coherentietomografie (OCT). Zwelling van papil, vasculaire tortuositeit, peripapillaire teleangiëctasie, microangiopathie, en centraal scotoom bij testen van het gezichtsveld zijn allen verschijnselen van LHON. OCT bevestigt de zwelling van de zenuwvezellaag van retina. Dyschromatopsie voor rood-groen tijdens testen van het kleurenzicht, en pseudopapiloedeem tijdens fluorescentie-angiografie worden ook waargenomen. Snellen-visus met waarden van 20/200 of erger zijn typisch.

Differentiële diagnoses zijn onder meer neuritis optica, autosomaal dominante opticusatrofie (DOA), syndroom van Wolfram, metabole opticusneuropathieën (toxische, nutritionele, en combinaties), tumoren van chiasma opticum, en anterieure ischemische opticusneuropathie.

Prenatale aanwezigheid van een pathogene variant van mtDNA voor LHON is geen voorspelling voor het optreden van de ziekte, aanvangsleeftijd, of verlies van gezichtsvermogen.

LHON is een maternaal overgeërfde ziekte. Vrouwelijke dragers zullen de mutatie doorgeven aan elk van hun kinderen, terwijl mannelijke dragers de mutatie aan geen enkel van hun kinderen zullen doorgeven. Erfelijkheidsadvies wordt aanbevolen voor getroffen families, maar wordt gecompliceerd door onvolledige penetrantie van pathogene varianten. Hoewel het uiterst zeldzaam is, is overerving voor NDUFS2 autosomaal recessief.

De primaire ondersteunende zorg die wordt aangeboden aan patiënten bestaat uit hulpmiddelen voor slechtzienden. Het is belangrijk dat patiënten toxische blootstellingen, zoals alcohol of rook (tabak en uit de omgeving), en bepaalde antibiotica die mitochondriale oxidatieve fosforylatie beïnvloeden, vermijden. Verschillende chemische verbindingen vertoonden positieve resultaten wat betreft het matigen van het verlies van gezichtsvermogen. Idebenon (goedgekeurd in de VSA en Europa) vertoont een bescheiden verbetering van het gezichtsvermogen na een jaar, en dient zo snel mogelijk opgestart te worden bij patiënten die zich in subacute en dynamische stadia van de ziekte bevinden (minder dan 12 maanden na aanvang). Momenteel is er niet voldoende bewijs voor behandeling van patiënten in het chronische stadium. Er zijn meerdere klinische studies aan de gang voor andere verbindingen en gentherapieën; vooral EPI-743 vertoonde werkzaamheid in een kleine open-label studie voor LHON.

De aanvangsleeftijd van symptomen en de causale mutatie zijn factoren die de uitkomst van de ziekte bepalen. Jongere patiënten hebben een betere prognose. Sommige patiënten, vooral met de 14484-mutatie, vertoonden spontaan partieel herstel 1-2 jaar na aanvang; terwijl verbetering van het gezichtsveld meestal onvolledig is, kan het herstel van de gezichtsscherpte spectaculair zijn. Bij 30 tot 50% van de mannelijke dragers en bij 80 tot 90% van de vrouwelijke dragers treedt geen blindheid op. Complete blindheid is zeldzaam.